【摘 要】
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本论文分为两个部分,分别研究了基于聚己内酯明胶纳米纤维的化疗光热治疗协同肿瘤治疗平台和基于聚己内酯明胶纳米纤维的饥饿治疗化疗协同肿瘤治疗平台第一部分以纤维或水凝胶作为主要形式的局部药物传输系统,已成为有效治疗肿瘤的一种技术方式,但由于其治疗功能单一,导致疗效有限,在实践应用中受到挑战。本研究设计并合成了一种基于纳米纤维的多功能局部药物传输系统,可以通过小切口微创手术方式植入体内,发挥治疗肿瘤的作用
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本论文分为两个部分,分别研究了基于聚己内酯明胶纳米纤维的化疗光热治疗协同肿瘤治疗平台和基于聚己内酯明胶纳米纤维的饥饿治疗化疗协同肿瘤治疗平台第一部分以纤维或水凝胶作为主要形式的局部药物传输系统,已成为有效治疗肿瘤的一种技术方式,但由于其治疗功能单一,导致疗效有限,在实践应用中受到挑战。本研究设计并合成了一种基于纳米纤维的多功能局部药物传输系统,可以通过小切口微创手术方式植入体内,发挥治疗肿瘤的作用。在该体系中,聚多巴胺纳米颗粒(Polydopamine,PDA)与阿霉素(Doxorubicin,DOX)通过π-π键结合形成复合颗粒,随后复合颗粒在静电纺丝聚己内酯(Polycaprolactone,PCL)/明胶(Gelatin)纳米纤维(PG)表面吸附组装复合纳米纤维(PG@PDA-DOX)。PG@PDA-DOX复合纳米纤维能有效将近红外光(Near Infared,NIR)转化为热能,具有良好的光稳定性。此外,低p H和NIR照射能够显著加速DOX释放。PG@PDA-DOX复合纳米纤维的细胞实验水平研究表明,用808nm NIR照射,使得化疗和光热治疗协同作用,诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖,有效杀伤肿瘤。此外,通过微创手术将PG@PDA-DOX复合纳米纤维植入人源性异种移植瘤模型中验证该体系的体内治疗肿瘤效果。复合纳米纤维在体内无排斥反应,无明显全身系统性副作用,并且能有效抑制肿瘤生长。本研究证明了一种基于纳米纤维的肿瘤治疗微创平台,具有高效的治疗效果,在胆管细胞癌的临床治疗中具有巨大潜力。第二部分药物靶向递送到肿瘤组织和高效的细胞内转运是目前纳米药物在肿瘤治疗中面临的两大挑战。我们构建了一种可以通过微创手术植入式化疗与饥饿治疗协同的局部肿瘤治疗的纳米材料体系。该复合材料由多层分级复合纤维构成。负载有透明质酸酶(HAase)的聚己内酯(PCL)/明胶(PGH)电纺纳米纤维作为微创植入的多种治疗体系的基质。在介孔二氧化硅纳米颗粒上负载葡萄糖氧化酶(Glucose Oxidase,GOx),随后覆盖p H响应的聚多巴胺涂层。在上述颗粒表面吸收乏氧激活的前药,巴诺蒽醌(AQ4N)形成复合颗粒(MGPA),MGPA纳米颗粒作为行使治疗的关键递送载体进入肿瘤细胞内部后发挥作用。MGPA复合纳米颗粒通过静电组装方式结合在PGH纳米纤维(PGH@MGPA)表面,形成最终的纳米材料治疗体系。在弱酸性肿瘤微环境中实现MGPA纳米颗粒从PGH纳米纤维中的可控释放,随后被肿瘤细胞吞噬。同时,PGH纤维释放的HAase能有效分解肿瘤细胞外基质的主要成分透明质酸,从而促进MGPA纳米颗粒被肿瘤细胞摄取。GOx可以消耗葡萄糖和氧气,导致饥饿诱导的乏氧加重,进一步激活AQ4N成为有毒性的AQ4。该多层分级复合纤维在体外和体内均能显著抑制肿瘤生长,杀伤肿瘤。本研究提出了一个新的概念,结合纳米颗粒的系统性药物递送和纳米纤维的植入式局部药物递送系统的优点,实现高效的肿瘤治疗作用。
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