【摘 要】
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本论文开展了两部分研究工作:第一部分:构象限制的苯基环丙胺类LSD1抑制剂的合成、制备及生物活性研究组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1（Lysine specific histone demethylase 1,LSD1）在介导癌症疾病涉及的基因表达中起重要作用,特别是在人类急性髓细胞白血病（Acute myelogenous leukemia,AML）中过表达,对白血病的发生和发展起到促进作用,LS
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本论文开展了两部分研究工作:第一部分:构象限制的苯基环丙胺类LSD1抑制剂的合成、制备及生物活性研究组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1（Lysine specific histone demethylase 1,LSD1）在介导癌症疾病涉及的基因表达中起重要作用,特别是在人类急性髓细胞白血病（Acute myelogenous leukemia,AML）中过表达,对白血病的发生和发展起到促进作用,LSD1抑制剂能够抑制白血病干细胞的增殖,从而起到治疗人类急性髓细胞白血病的效果。反式苯基环丙胺是LSD1非选择性抑制剂,其构型和构象对活性有较大影响,论文第一部分采用构象限制策略成功获得新型的基于1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺和2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-胺两类骨架的LSD 1抑制剂:1.采用构象限制策略,设计、合成了 28个新的苯基环丙胺类化合物,利用1H NMR、13C NMR、HRMS等对所有化合物的结构进行了表征。2.考察了所有化合物对LSD1的抑制活性,测试了优选化合物对LSD1同源酶组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶2（LSD2）、单胺氧化酶A（MAOA）和单胺氧化酶B（MAOB）的抑制活性,分析总结了初步的构-效关系:（1）所有化合物均表现出较好的LSD1抑制活性（0.0022-3.4 μM）,其中半数化合物的活性小于0.10 μM。优选化合物对同源酶LSD2、MAOA和MAOB都具有极高的选择性（60-45000倍）,能够避免作用于单胺氧化酶可能产生的中枢神经影响。（2）所有cis构型的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺类化合物对LSD1抑制活性均明显优于其trans构型,而2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-胺类化合物则不同,其cis构型和trans构型对LSD1抑制活性并无明显差异。（3）对消旋体化合物2-9a、2-9b、2-10a和2-10b进行其光学纯单体的合成中发现,cis构型的对映异构体之间几乎无活性差异,而trans构型的对映异构间表现出了明显的活性差异,证明构型上的不同对LSD1抑制活性具有一定影响。3.细胞及动物实验结果显示,使用化合物2-9b和2-10b处理的急性髓细胞系白血病细胞MV4-11培养液在10天后能够促进LSD1标志物CD86的表达,并伴随有明显的细胞毒性,显示了其抗增殖作用。化合物2-9b在AML动物模型中以1 mg/kg给药剂量下肿瘤生长得到明显抑制。以上结果为发展LSD1小分子抑制剂在治疗人急性髓细胞白血病中的潜在应用积累了研究基础。第二部分:吲哚甲酰胺类大麻素Ⅱ型受体（CB2R）激动剂的设计、制备及生物活性研究大麻素受体主要分为两种:大麻素Ⅰ型受体（CB1R）和大麻素Ⅱ型受体（CB2R）,CB1R主要分布于中枢神经系统,易产生精神副作用;CB2R主要分布于外周组织中从而避免了精神副作用。论文第二部分针对本课题组发展的吲哚甲酰胺类CB2R激动剂进行进一步结构修饰,通过在吲哚苯环区域引入小分子极性基团以及在吲哚母核引入氮原子两种策略,以期得到降低血脑屏障通透性以及水溶性提高的选择性CB2R激动剂:1.设计、合成了 56个新的吲哚及氮杂吲哚甲酰胺类化合物,利用1HNMR、13C NMR、HRMS等对所有化合物的结构进行了表征。2.测试了所有化合物对CB1R和CB2R的活性,初步构-效关系研究发现,吲哚C-7位引入小分子极性基团时,化合物由非选择性CB1R和CB2R激动剂变为选择性CB2R拮抗剂,在吲哚母核引入N原子时,苯并咪唑类结构具有良好的CB2R选择性和激动活性;吲唑类结构对CB2R同样具有较好的激动活性,但缺乏选择性。3.对选择性CB2R激动剂5-23和5-31进行水溶性分析,对比本课题组前期研究的优选化合物5-1,在pH 7.4条件下水溶性由23.71 μM/L提升至最高69.43μM/L,在pH1.4条件下水溶性由16.77 μMm/L提升至最高96.00 μM/L。以上结果为发展具有良好水溶性的CB2R激动剂提供了研究基础,进一步的深入研究正在进行中。
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