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目的：
糖代谢异常与心血管疾病的关系已得到公认,前者不仅增加了心血管疾病发生的风险和死亡,同时大量的研究也表明心血管疾病患者糖代谢异常的发生率高,且病死率也高。但关于恶性肿瘤与糖代谢异常的关系报道较少。已有流行病学调查资料显示糖尿病增加了结、直肠癌、肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌等的发病风险,但已患恶性肿瘤患者是否同样面临着糖代谢异常的威胁及其机制如何还不清楚。调查恶性肿瘤患者糖代谢异常的流行趋势、特点及与TNFα、β基因单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNP)相关性,了解恶性肿瘤患者糖代谢异常发生现状及可能分子机制。
方法：
调查新乡医学院一附院肿瘤科住院患者1103例,有效病例1045例。调查内容包括身高、体重、体重指数、空腹血糖、血脂、血胰岛素及OGTT等,并随机抽取60例合并糖尿病者(定为糖尿病组,即DM组)、60例合并糖耐量受损者(定为糖耐量受损组,即IGT组)和60例血糖正常患者(正常糖耐量组,即NGT组)和60例健康体检者(健康对照组),ELISA法检测各组TNFα、β血清值并应用限制性扩增片段长度多态性-聚合酶链式反应方法检测TNF-α基因启动子区域的-238,-308,-850,-857,-863位点及TNF-β基因的第一内含子+252位点共6个位点单核苷酸多态性。
结果：
1.1045例患者中,糖尿病的患病率16.4％(171/1045),其中既往确诊58例,新诊断113例,占66.1％；糖调节受损(IGR)患病率22.8％(238/1045),糖代谢异常总患病率达39.1％(409/1045)。不同组别间糖代谢异常患病率有明显统计学差异(p<0.05),包括不同年龄、性别、肿瘤不同类型,尤其不同化疗周期、不同化疗方案间(多程化疗后或含铂或紫杉类方案化疗后糖代谢异常患病率明显高于不化疗或非含铂或紫杉类方案)。
2.与正常糖耐量组(NGT)相比,IGR组和DM组,BMI、甘油三酯和总胆固醇稍高于NGT组,血清胰岛素稍低于NGT组,但均无统计学差异(p>0.05)。
3.DM组、IGT组患者血清TNF-α明显高于NGT组和健康对照组,分别为49.6±2.8 Pg/ml、34.9±9.4pg/ml、22.9±8.9 Pg/ml、19.8±6.1pg/ml(p均小于0.01),但TNF-β在各组间差异不明显(p>0.05)。
4.TNF-α(-308)基因型GA+AA频率在DM组和IGT组明显高于NGT和健康对照组,分别为78.3％、51.7％、21.7％、18.3％(p值小于0.01),A等位基因频率在DM组明显高于其它组,差异有显著性(p<0.01)；TNF-α(-857)CC基因型频率、C等位基因频率在DM组和IGT组明显高于NGT组和正常对照组(p<0.05)；TNF-α(-863)CC基因型频率在DM组明显高于其它组(p<0.01)；TNF-α、β6个位点多态性不平衡检验为不平衡状态,进而分析基因单体型,结果显示DM组单体型GGCTCA、GGCTCG频率,IGT组中单体型GGCCCG、GGCCCA、GGCTAA、GGTCCA频率,NGT组中单体型GGCCAG、GGCTCA、GGCTCG等的频率较高,0R均大于1,但这些单体型差异均无统计学意义(p>0.05)。
5.Logistic多因素回归分析:将DM+IGR或IGT作为因变量,将可能影响因素肥胖、血脂、年龄、性别、化疗方案、肿瘤类型、血清TNF-α及TNF-α(-308)等位基因、基因型、TNF-α(-8NMn57)基因型、等位基因、TNF-α(-863)基因型、单体型作为自变量,用Cox回归模型分析,进入方程自变量有年龄(B=1.52)、化疗方案(B=0.85)、肿瘤类型(B=0.64)、血清TNF-α(B=0.27)、TNF-α(-308)基因型(B=0.34)、TNF-α(-857)基因型(B=0.92),经检验p值均小于0.05。
1.恶性肿瘤患者糖代谢异常的患病率较高,尤其是多程化疗后或含铂或紫杉类方案化疗后糖代谢异常发生更普遍,因此临床医师应关注这一群体并及早干预。
2.TNF-α(-308)、(-857)、(-863)位点基因单核苷酸的多态性可能是恶性肿瘤患者发生糖代谢异常的重要分子机制之一。但TNF-α[-850)、(-238)、TNF-β(+252)位点基因单核苷酸多态性及其单体型与恶性肿瘤患者发生糖代谢异常的关联不大。
3.年龄、化疗方案、肿瘤类型、血清TNF-α、TNF-α(-308)、(-857)基因单核苷酸多态性是恶性肿瘤患者发生糖代谢异常的独立影响因素。