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研究背景：类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)是目前最常见的一种影响人类健康的风湿性疾病,以关节的滑膜炎症、血管翳的形成、软骨与骨的破坏为病变特征。对其治疗药物的研究在不断深入,也有了明显的治疗效果。然而,临床中有研究发现部分RA患者的瘀血症状明显,血液流变学异常,而常规的抗风湿治疗药物并不能十分有效地缓解这些症状。研究目的：探讨川芎嗪(Tetramethylpyrazine, TMP)与来氟米特(Leflunomide, Lef)联合应用对胶原诱导性关节炎(Collagen induced arthritis, CIA)大鼠模型的影响及可能作用机制,为临床治疗提供实验依据。研究方法：通过两次免疫注射建立Ⅱ型胶原诱导性关节炎大鼠模型,模型成功建立后随机分为空白对照组(N组)、模型组(M组)、来氟米特组(Lef组,10mg/kg)、川芎嗪低剂量组(TL组,25mg/kg)、川芎嗪高剂量组(TH组,50mg/kg)、川芎嗪低剂量联合来氟米特组(TL+Lef组,25+10mg/kg)、川芎嗪高剂量联合来氟米特组(TH+Lef组,50+10mg/kg),每组8只,每天灌胃1次,持续4周,药物治疗期间观察大鼠的一般情况,称取大鼠的体重,评判AI变化情况以及用游标卡尺测量踝关节的肿胀度,治疗结束后对CIA大鼠血液流变学指标水平进行检测,同时用酶联免疫吸附法检测血清炎性因子TNF-α,IL-1β,IL-6,IL-10及VEGF-C、PAF的表达水平,用HE染色法观察踝关节病理组织学的变化,免疫组织化学染色法检测大鼠踝关节局部VEGF、PAF的表达水平,对联合用药效果加以评价,并且对其相关作用机理进行初步探讨。另外,检测血清中生化指标AST、ALT、BUN、Cr的水平并用HE染色法观察肝脏、肾脏病理组织学的变化,分析药物对大鼠肝肾功能的影响。研究结果：1踝关节肿胀及组织病理学结果显示：TMP与Lef联用明显缓解模型大鼠的炎症程度,给药第16天时,TH、Lef、TL+Lef、TH+Lef组的AI值明显低于M组(P<0.01,P<0.05)；从给药第20天开始时,各给药组的AI值显著低于M组(P<0.01,P<0.05)；在给药第28天,与Lef组比较,TH+Lef组的AI值明显下降(P<0.05)。用药20d后,TH+Lef组的足跖厚度显著低于M组(P<0.05),16d后,与M组比较,TL+Lef组的足跖肿胀面积也明显下降(P<0.05)。Lef.TH.TH+Lef组的足跖肿胀抑制率在给药第12天后随治疗时间延长逐渐增高,而TH+Lef组甚至呈现出最高抑制率,第28天的抑制率达到了27%,而相比TL组,给药24d后,TH组也呈现较高的抑制率,甚至在第24天后有高于TL+Lef组。通过病理学观察和分析,除TL组外,其它给药组对大鼠踝关节的病理改变有不同程度的缓解,尤其TH+Lef组。2血液流变学结果显示：药物干预后,与M组比较,TH.TH+Lef组改善外周血液流变学的异常,降低红细胞压积(P<0.01)；Lef、TH、TL+Lef、 TH+Lef组的纤维蛋白原含量明显低于M组(P<0.01,P<0.05)；与M组比较,TH.TL+Lef组的血小板聚集率呈现出下降(P<0.01,P<0.05)。3细胞因子水平结果显示：与N组比较,M组TNF-α、IL-1β.IL-6的血清含量明显升高(P<0.01,P<0.05),除TL组外,其它各给药组的TNF-α血清含量显著下降,与M组比较有显著差异(P<0.01,P<0.05),TH+Lef组的血清含量低于Lef组,但二者比较无统计学差异；与M组比较,各给药组的IL-1β、IL-6的血清含量则明显下降(P<0.01)；与N组比较,M组的IL-10血清含量明显下降(P<0.01),而与M组比较,Lef、TH+Lef组的IL-10血清含量明显升高(P<0.01,P<0.05)。各给药组的VEGF-C血清含量明显低于M组(P<0.01),且TH+Lef组的VEGF.C血清含量显著低于Lef组(P<0.05)；PAF的血清含量在TH+Lef组显著低于M组(P<0.01),在其它给药组则未见统计学差异；VEGF和PAF在TH.TL+Lef、TH+Lef组大鼠踝关节局部表达均有下降,且TH+Lef组的VEGF表达明显低于Lef组(P<0.05)。4血生化指标及肝脏、肾脏组织病理学结果显示：与M组比较,AST、在Lef组、Cr在TL+Lef组的血清水平明显升高(P<0.05),各给药组对ALT. BUN血清含量未见异常影响。肝脏病理染色结果只在Lef与TL+Lef组见到了轻微的病理学改变,其余组未见。肾脏病理染色结果在各组中均未见显著的病理学变化。研究结论：1各给药组均对CIA模型大鼠关节肿胀有一定的治疗作用,以TMP50mg/kg联合Lef治疗组效果最显著。2TMP联合Lef有可能通过改善血液流变学指标,调节炎症因子TNF-α、 IL-1β、IL-6、IL-10,抑制新生血管等机制起到治疗CIA模型大鼠关节肿胀的作用。3TMP联合Lef对CIA模型大鼠肝肾功能未见异常影响。