目的:1.探讨儿童药物性肝损伤(DILI)临床诊疗现状,分析引起儿童DILI的药物特点及其病例的临床特点,为儿童DILI临床诊疗提供参考资料,以期增强临床医师对儿童DILI的认识与诊疗水平。2.探讨DILI发病与服药剂量相关的典型肝毒性药物——对乙酰氨基酚(APAP)使用过程中家长所存在的认知误区,并分析其影响因素,为降低APAP所致肝损伤的风险提供数据支持,为儿童合理用药健康宣教提供理论依据。方法:1.通过山西省某三甲医院的医院信息系统(HIS),收集2017年1月1日至2019年7月31日间诊断为药物性肝损伤的儿童病例,利用RUCAM量表进一步筛选病例,对患儿病历资料按“基础资料、临床表现、用药记录、肝功能生化检查指标值、DILI的干预及其预后”等五个方面进行数据收集。参考2015版《药物性肝损伤诊治指南》分型判断标准,为适应儿童病例特点,对R值计算公式(“R=[ALT实测值?(ALT ULN)]/[ALP实测值?(ALP ULN)]”)进行改良,将碱性磷酸酶(ALP)替换为γ-谷氨酰氨基转移酶(GGT),根据R值计算结果对DILI病例进行分型。根据DILI临床分型、严重程度、疑似药物类别对病例进行分组,对病例的临床特点进行综合分析。2.通过收集国内外APAP认知调查的相关文献、多国儿童发热诊疗管理指南及APAP药品说明书,针对APAP用药过程中可能引起DILI的风险环节设计调查问卷,设计问卷条目池,并由课题组专家及成员审核问卷内容,最终形成包含25个条目的问卷。根据问卷条目数的5~10倍确定问卷样本量,并考虑10%的失访率,最终确定样本量范围为138~275,进行为期1个月的调查。本次研究的问卷分为纸质版与电子版两种形式。纸质版问卷在山西省某三级甲等医院门诊大厅内进行调查,而电子版依托于“问卷星”电子问卷平台,以微信链接方式进行转发,将两种调查方式相结合,严格纳入、排除标准对山西省内家长进行调查,了解山西省APAP儿童用药认知现状。结果:1.62例儿童药物性肝损伤病例分析结果1.1经HIS系统收集儿童肝功能异常的病例986例,其中诊断为DILI的病例70例,根据RUCAM进一步筛选,共收集儿童DILI病例62例。1.2儿童DILI病例中男女比例约为1.7:1,平均年龄为(4.178±1.407)岁,平均体重为(19.056±14.410)kg。1.3按临床分型进行分组,肝细胞损伤型29例、混合型4例、胆汁淤积型5例,肝功能生化检查异常24例;按不同严重程度进行分组,轻、中、重度肝损伤分别为51、3、5例,急性肝衰竭3例。按不同分型、严重程度比较各组间性别、年龄、体重的差异,其差异无统计学意义(P>0.05)。1.4为观察改良后的R值公式对各分型区分度,对肝功能生化指标值进行组间比较,结果显示“肝细胞损伤型”与“混合型”组的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)高于“肝功能生化检查异常”组,“混合型”与“胆汁淤积型”组的γ-谷氨酰氨基转移酶(GGT)高于“肝细胞损伤型”与“肝功能生化检查异常”组,“混合型”组的直接胆红素(DBIL)与碱性磷酸酶(ALP)均高于“肝功能生化检查异常”组,以上结果的差异均具有统计学意义(P<0.05)。1.5临床表现中,出现频率较高的5种分别为食欲欠佳、发热、皮疹、瘙痒、皮肤黄染。1.6导致DILI可疑药品中,常见的三类药物依次为抗感染药物29例(46.77%)、抗肿瘤药物14例(22.58%),神经系统用药4例(6.45%),前两类药物所致肝损伤严重程度多为轻度,而后者所致肝损伤多为重度;解热镇痛与抗风湿药所导致的肝损伤的2例患儿(3.23%),其肝损伤严重程度均为重度及以上。APAP作为解热镇痛药中的典型肝毒性药物,4例患儿与服用该药相关(包括复方氨酚那敏颗粒服药过量病例),其中3例为急性肝衰竭病例。1.7 62例儿童DILI病例的预后情况较好,痊愈21例、好转40例、1例未愈、无死亡病例;保肝治疗有效治愈率为98.31%。2.APAP儿童用药行为与风险认知调查结果2.1共收集纸质版问卷143份,电子版问卷113份,剔除无效问卷7份,共回收有效问卷249份,有效回收率为97.27%。调查对象多为城镇居民196名(78.71%),196位家长(78.72%)为“大专或本科”及以上学历。2.2 APAP用药行为方面调查结果显示,常见的7种感冒药与退烧药中,使用频率较高的三种药品分别为布洛芬混悬液157例(63.05%)、小儿氨酚黄那敏颗粒134例(53.82%)、对乙酰氨基酚混悬滴剂85例(34.14%)。药品说明书内容关注情况的结果显示,249位家长主要关注“一次服药剂量”(83.13%)与“每天服药最大剂量”(59.84%),而“药品所含药物成分”(34.94%)与“药品主要成分含量”(22.09%)关注人数相对较少。经单因素方差分析进一步发现,“文化程度”与“从事职业”为说明书关注情况的影响因素。2.3在APAP用药知识方面,249为家长在用药基本知识方面的平均知晓率达75.34%,且城镇居民得分高于农村居民(P<0.05)。但关于APAP复方制剂辨识结果显示,29位(11.65%)能准确识别1种APAP复方制剂,29位(11.65%)能识别2种,24位(9.64%)能准确识别3种,仅14位家长(5.62%)能识别出4种及以上含APAP复方制剂;249位家长中,111位家长(44.58%)误认为布洛芬混悬液中含APAP。进一步分析发现,文化程度、从事职业为辨识能力的影响因素,其中,“大专或本科及以上学历”、“医务工作者”及“教师与专业技术工作者”的得分水平在各组人群中相对较高,其差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:1.儿童DILI病例的临床分型以肝细胞损伤型为主,其临床症状多表现为食欲欠佳、发热、皮疹、瘙痒、黄染。RUCAM的设计并不完全契合于儿童人群,在临床诊断中,RUCAM作为一种评估工具在可以为儿童DILI的诊断提供参考,但病例的确诊仍依赖于临床医师的经验判断。抗菌药物、抗肿瘤药物为儿童中引起DILI的常见药物,肝损伤程度相对较轻、潜伏期较短。而APAP作为儿童中引起急性肝衰竭的代表药,医务人员及家长仍需警惕其用药风险。2.家长们普遍能够意识到药物说明书的重要性,但城镇与农村用药基本知识仍存在一定差距,且文化程度、从事职业也是主要的影响因素。大部分家长都能关注到说明书的用法用量,但关注药品所含成分的家长较少。在辨识APAP复方制剂时,家长主要根据用药经验进行判断,能准确了解药品成分的家长较少。为保障儿童用药安全,医务人员需发挥专业优势,对家长进行用药指导,并深入基层对更多家长进行用药宣教,增强家长合理用药意识,以减少不合理用药行为的出现,降低用药风险。