论文部分内容阅读
芍药苷(Paeoniflorin, Pae)是植物芍药的主要化学成分,属于单萜苷类,具有良好的抗炎、镇痛、降糖、保肝、抗癌作用。据文献所知,芍药苷临床效果差,可能与吸收有关；大鼠灌胃(intragastric administration, ig)芍药苷,其生物利用度不到0.4%。脂质液晶纳米粒(lipid liquid crystalline nanoparticles, LLCN)作为新型载体,能够增大药物透膜率,提高生物利用度,并具有缓释作用。本课题通过研究芍药苷脂质液晶纳米粒(Paeoniflorin liquid crystalline nanoparticles, Pae-LLCN)的制备工艺和最佳处方,并在此基础上对Pae-LLCN制剂在小肠和体内的药动学进行研究,阐述生物利用度是否提高?为开发Pae-LLCN新制剂提供实验依据。其具体情况如下：1.芍药苷理化性质和稳定性研究。采用高效液相色谱法建立了芍药苷原料的含量测定方法并测定芍药苷原料的含量,在此基础上考察了芍药苷在不同介质中的溶解度和油水分配系数,结果表明芍药苷可制备成脂质液晶纳米粒。2.芍药苷脂质液晶纳米粒的制备与表征。建立了Pae-LLCN的包封率的测定方法。以包封率为指标,选择了自发乳化-超声联合法制备芍药苷脂质液晶纳米粒。单因素实验,确定制备工艺的最佳参数：转速为500r/min、搅拌时间4h、间断超声5 min(80 W,10次,每次间隔25s,间隔期内样品放置0℃水浴内)。以药物的包封率和载药量为指标,采用正交设计优化处方。最佳处方：泊洛沙姆407(F127)与甘油单油酸酯(GMO)质量比为1：10、芍药苷(Pae)投料量为40 mg、磷酸盐缓冲液(pH5.0PBS)的用量为20 mL。通过透射电镜和纳米粒度仪对形态和粒径进行表征：Pae-LLCN为大小均一、圆整度较好的球形粒子,粒径在200nm左右。3.芍药苷脂质液晶纳米粒的药剂学特点的研究。参考药典的制剂规则,研究了Pae-LLCN的pH、渗漏率、制剂的稳定性、体外释放情况。结果显示Pae-LLCN的pH和渗漏率比较稳定。与原料药Pae相比,体外释放具有缓释作用,符合Higuchi方程。4.芍药苷脂质液晶纳米粒在大鼠肠道吸收分布的探究。采用离体外翻肠囊法考察Pae-LLCN和Pae在小肠各个部位的吸收情况。结果显示,Pae-LLCN和Pae在肠道吸收属于零级吸收和被动转运。两者比较,Pae-LLCN在小肠各个部位吸收均高于Pae的吸收,空肠吸收最好。5.芍药苷脂质液晶纳米粒在大鼠体内药动学的研究。运用大鼠软件对各个点的样品浓度进行数据拟合,结果显示,Pae-LLCN和Pae的药时曲线均符合二室模型,权重系数为1/CC。大鼠体内的清除率(CL/F, L·h-1·kg-1)分别为19.352、48.955；消除相半衰期(T1/2β,h)分别为4.842、3.023,表明脂质液晶纳米粒作为载体口服给药能使药物避免被快速代谢,增加了药物作用时间,提高了药物的生物利用度。