研究背景缺血性脑卒中是一种高患病率、高死亡率、高复发率及高致残率的疾病。假性延髓情绪(PBA)在缺血性脑卒中的患者中非常常见,它的主要临床特征是指频繁而又短暂的不能自我控制的爆发性哭或(和)笑,这种异常的情绪表达与内心的情绪体验不相匹配,以夸大或背离的方式出现在非特定的情景下。它不仅影响了缺血性脑卒中后神经功能的恢复,而且干扰了患者的日常生活和社会交往,阻碍了患者重新融入社会角色的康复进程,值得引起人们重视,但目前国内缺血性脑卒中后假性延髓情绪的临床干预仍存在诊断不及时、疗效不突出的问题,由此给家庭和社会带来了沉重的负担。有鉴于此,探索缺血性脑卒中后假性延髓情绪发病的预测因素以便尽早制定针对性的临床诊疗策略显得尤为重要。既往国外的部分前瞻纵贯性研究和横剖面研究已经在一些患有神经系统退行性疾病的病人中发现,假性延髓情绪和认知障碍常常合并存在,密切相关。而在目前的临床工作中,卒中后认知障碍的早期筛查诊断率、临床重视度及识别度均明显高于假性延髓情绪。因此,开展缺血性脑卒中后假性延髓情绪与认知障碍这个常见卒中症状的关系研究,揭示两者的内在关联,可以增强对缺血性脑卒中后假性延髓情绪发病的预见性,从而优化脑卒中后假性延髓情绪的诊疗流程,有利于有效干预措施的及早施行,方便医生对缺血性脑卒中的实际综合管理。但迄今为止,这方面国内罕有研究报道。巢式病例对照研究是将传统的病例对照研究和队列研究的要素进行重新组合后形成的一种新的综合式研究设计方法:即在一个事先确定好的队列内部,应用病例对照研究设计进行研究分析。采用巢式病例对照研究的方法探讨首发缺血性脑卒中非急性期PBA发病的相关危险因素,优点在于可以尽快建立及验证危险因素假设,并且收集资料在先,选择、调查偏倚较小,符合因果推论,论证力度强;研究样本较队列研究小,节约了物力人力。研究目的本课题旨在揭示首发缺血性脑卒中急性期认知障碍与非急性期假性延髓情绪的发生是否存在潜在因果关系,明确两者之间临床管理的相关性,为缺血性脑卒中后假性延髓情绪高危人群的识别及预防干预提供科学依据。研究方法采用前瞻性方法连续收集中国山东地区2个三级医学中心的首发缺血性脑卒中样本,排除因各种原因不能完成神经心理学量表测验、既往存在认知功能减退、患有其他可能影响实验结果疾病及应用可能影响实验结果药物的患者,最终有符合条件的157例患者纳入本次研究,均完成基线期临床资料的收集及神经心理学测验。采用电话联系或门诊复诊方式进行严密随访,随访起点以患者出院时间为随访开始时间,随访工作从2015年10月7日开始到2017年2月28日终止。鉴于研究病例数量较少及人力物力的限制,本课题选择了巢式病例对照研究设计。对入选的首发缺血性脑卒中研究对象进行前瞻性随访,非急性期假性延髓情绪在我们的研究中定义为于缺血性脑卒中发病2周后出现的反复发作的无法自主地哭泣或大笑,症状持续至少2周;量表总评分为13分或更高;无法以肌萎缩侧索硬化等其他神经或心理疾病解释;既往无假性延髓情绪发病病史。随访到终点后发生PBA的所有对象归入病例组,依照年龄、性别、教育程度从队列内部每一新病例发生当时尚未发生PBA的患者中以1:1比例选取对照,组成对照组,建立首发缺血性脑卒中患者的巢式病例对照研究队列,行条件logistic回归分析,探讨首发缺血性脑卒中患者非急性期假性延髓情绪发病的相关危险因素。在此基础上,基于缺血性脑卒中急性期蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分及随访的结果,本课题将首发缺血性脑卒中急性期出现认知障碍的患者设置为新的巢式病例对照研究队列,将此队列中假性延髓情绪发病的患者作为病例,从队列内部依据进入队列的时间、年龄、性别、教育年限相近的条件选择未发生PBA的患者作为对照,建立回顾性巢式病例对照研究队列,应用条件logistic回归模型进一步进行了首发缺血性脑卒中急性期认知障碍患者远期发生假性延髓情绪相关危险因素及认知功能的各个认知域特点的多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。研究结果1.首发缺血性脑卒中患者巢式病例对照研究队列的建立。经综合评定后,共有157例诊断为首发缺血性脑卒中的患者纳入研究随访,剔除再次卒中,无法联系、拒绝继续参加、严重合并症者,截止2017年2月28日随访终止,这些患者中137例获得完整的随访数据,随访率(87.26%),20例失访(12.74%),中位随访时间6(0.9-9.5)个月。137例完成随访的首发缺血性脑卒中患者中,共有31(22.63%)例在卒中的非急性期(脑卒中发病2周后)出现假性延髓情绪发病(病例组),1:1队列内部对照条件匹配31例患者(对照组),共入选62例患者组成首发缺血性脑卒中巢式病例对照研究队列。2.首发缺血性脑卒中患者巢式病例对照研究队列一般临床资料的分析及认知障碍与假性延髓情绪的相关性分析。该队列男性32例(51.61%),女性30例(48.39%),男女比例为1.07:1。年龄38-75岁,平均年龄62.10±8.21岁,受教育年限0-13年,平均7.27±2.95年。以MoCA评分作为卒中急性期认知障碍的判定标准,病例组卒中急性期出现认知障碍患者22例(70.97%),对照组卒中急性期出现认知障碍患者9例(29.03%)。首发缺血性脑卒中患者远期发生PBA风险率的相关危险因素分析显示:两组研究对象认知障碍患者占比存在显著统计学差异,缺血性脑卒中非急性期PBA发病与急性期认知障碍显著相关(OR,5.975,95%CI,1.995-17.893,P=0.002)。余基线因素两组间分布差异均不显著。3.首发缺血性脑卒中急性期认知障碍患者巢式病例对照研究队列的建立及首发缺血性脑卒中急性期认知障碍患者发生PBA的危险因素分析。基于上述研究结果进一步行二次巢式病例对照研究,以MoCA评分作为卒中急性期认知障碍的判定标准,157例首发缺血性脑卒中患者根据MoCA评分有109例患者诊断为卒中后认知障碍,占69.43%。109例首发缺血性脑卒中急性期认知障碍人群中患者中96例完成随访,其中共有26(27.1%)例出现假性延髓情绪(病例组);1:1队列内部条件匹配后(对照组),共入选的52例患者组成首发缺血性脑卒中急性期认知障碍巢式病例对照研究队列。本队列男性24例(46.15%),女28例(53.85%),男女比例为0.86:1。年龄38-75岁,平均年龄62.06±7.50岁,受教育年限0-13年,平均7.38±2.80年。首发缺血性脑卒中急性期认知障碍患者PBA发病相关危险因素的单因素分析显示:PBA组与对照组比较,额叶及基底节双重受累的患者比例更高(26.92%vs3.85%,P<0.05)。PBA组MoCA、简明精神状态量表(MMSE)测试有显著较低的评分(P<0.05),即较差的认知功能。我们进一步对病例组与对照组的认知功能进行了亚组分析:各认知域评估成绩的比较。我们进行了分别涵盖了 4个认知域的神经心理学测验,神经心理学测试成绩显示:病例组需要更多的时间来完成StroopC试验(P<0.05),并在画钟测验(CDT)、数字广度测验(DST)有更多的遗漏和错误,差异有统计学意义(P<0.05)。我们以非急性期PBA发病为因变量,对缺血性脑卒中急性期认知障碍患者的基线因素进行了条件logistic回归分析,结果显示,在调整可能有潜在影响的混杂因素后,缺血性脑卒中急性期有认知障碍的患者其急性期MoCA、MMSE评分的高低仍对非急性期假性延髓情绪发病具有独立影响,相对危险度分别为0.715及0.461(95%CI,0.54-0.95,P=0.018;95%CI,0.24-0.88,P=0.019)。而对认知功能的认知域亚组分析的结果显示过长的StroopC时间、较低的DST得分和CDT得分是急性期认知障碍人群非急性期发生PBA的独立的危险因素(OR,1.148,95%CI 1.009-1.308,P = 0.037;OR,0.386,95%CI 0.163-0.911,P=0.030;OR,0.616,95%CI 0.420-0.904,P=0.013)。结论1.与认知功能正常的患者相比,首发缺血性脑卒中急性期认知功能障碍的患者远期假性延髓情绪的发生风险显著增加,认知障碍与假性延髓情绪发病存在相关性。2.首发缺血性脑卒中急性期出现认知障碍的患者其认知障碍的严重程度是非急性期PBA发病的有力预测因素。首发缺血性脑卒中事件急性期的MMSE、MoCA评分越低,卒中非急性期假性延髓情绪发病的风险越高。3.认知功能的认知域亚组分析显示,缺血性脑卒中急性期视空间、注意力、执行功能障碍是非急性期假性延髓情绪发病的危险因素,其中执行功能障碍的影响尤为突出。额叶可能在特征性认知域受损与假性延髓情绪关联中扮演了重要的角色。4.神经心理测验评分可以作为预测患者PBA发病与否的参考指标。由于研究例数较少,该结果需要将来更大的样本和更进一步的研究来证实。