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第一部分目的:慢性脑低灌注是阿尔茨海默病和血管性痴呆共同的病理变化。间断禁食（intermittent fasting,IF）是否能改善慢性脑低灌注引起的认知损害尚不清楚,本部分内容主要围绕正对慢性脑低灌注动物模型-双侧颈总动脉结扎大鼠（2-vessel occlusion,2VO）模型认知损害的作用及其分子机制展开研究。方法:400g重SD大鼠被随机分为假手术不限制饮食（Sham-operated ad libitum feeding,Sham-AL）、2VO 不限制饮食（2VO ad libitum feeding,2VO-AL）及 2VO 间断禁食（2VO intermittent fasting,2VO-IF）3 组。2VO-IF组手术术后1周开始进行隔日间断禁食,术后8周采用Morris水迷宫（Morris water maze,MWM）检测大鼠认知功能;水迷宫实验结束后进行取材,检测大鼠海马丙二醛、谷胱甘肽含量和总超氧化物歧化酶活性;此外使用免疫印迹（Western blotting,WB）和荧光实时定量聚合酶链式反应（Real Time Polymerase chain reaction,RT-PCR）检测各抗氧化酶和炎症因子的mRNA表达,使用免疫组织化学检测各组大鼠海马小胶质细胞的数量。结果:术后间断禁食显著改善2VO大鼠在水迷宫中的学习和记忆功能;训练期第2-4天2VO-IF大鼠逃逸潜伏期较2VO-AL大鼠明显缩短（P<0.05）;定位航行实验2VO-IF大鼠较2VO-AL大鼠在目标象限停留时间明显增加（P<0.05）。2VO-IF大鼠海马谷胱甘肽（Glutathione,GSH）含量、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase,SOD）总活性和二者上游调节分子的mRNA和蛋白表达较2VO-AL大鼠明显增加（P<0.05）;2VO-IF 大鼠海马丙二醛（Malondialdehyde,MDA）水平及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidasel,NOX1）蛋白和 mRNA 的表达较 2VO-AL 大鼠明显降低（P<0.05）。提示术后间断禁食提升了 2VO大鼠海马的抗氧化能力,降低了其氧化应激程度。2VO-IF大鼠海马小胶质细胞的数量及炎症因子鞘氨醇-1-磷酸受体 1（Sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1P1）、TNFα和 IL-1β的蛋白水平也较2VO-AL组明显降低（P<0.05）,提示间断禁食能够改善2VO引起的大鼠海马神经炎症反应。此外,2VO-IF大鼠海马脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor,BDNF）和突触后致密物 95（Postsynaptic density 95,PSD95）蛋白表达也较2VO-AL大鼠显著增加（P<0.05）,说明间断禁食能够改善2VO大鼠海马微环境。结论:在慢性脑低灌注后间断禁食能够改善2VO大鼠学习和记忆功能,这种神经保护作用可能与其抗氧化应激和抑制神经炎症反应有关。第二部分目的:间断禁食能够下调2VO大鼠海马S1P1的表达,因此这部分主要使用S1P1功能性抑制剂芬戈莫德（Fingolimod,FTY720）对2VO大鼠进行治疗,观察芬戈莫德是否能模拟间断禁食的作用,改善慢性脑低灌注引起的学习和记忆功能。方法:400g重SD大鼠被随机分为假手术生理盐水注射组（Sham-NS）、2VO生理盐水注射组（2VO-NS）和2VO芬戈莫德治疗组（2VO-FTY）。术后1周2VO-FTY组开始进行芬戈莫德腹腔注射（1mg/kg/d）,其他两组使用等量生理盐水腹腔注射。术后8周采用Morris水迷宫检测大鼠认知功能;水迷宫实验结束后进行取材,生化试剂盒检测大鼠海马丙二醛含量;此外WB检测各组大鼠PSD95、S1P1、NOX1、TNFα和 IL-1β的表达。结果:芬戈莫德显著改善了 2VO大鼠在水迷宫中的学习和记忆功能;训练期第4-5天2VO-FTY大鼠逃逸潜伏期较2VO-NS大鼠明显缩短（P<0.05）;定位航行实验2VO-FTY大鼠较2VO-NS大鼠在目标象限停留时间明显增加（P<0.05）。2VO-FTY大鼠海马组织S1P1、TNFα和IL-1β的蛋白水平较2VO-NS组显著下降（P<0.05）,说明芬戈莫德能够抑制S1P1的表达,改善2VO引起的大鼠海马神经炎症反应。2VO-FTY大鼠海马MDA含量和NOX1蛋白表达也较2VO-NS组明显下降（P<0.05）。说明芬戈莫德具有抗氧化应激作用。此外,2VO-FTY大鼠海马PSD95蛋白表达也较2VO-NS组增加（P<0.05）,说明芬戈莫德治疗能够改善2VO大鼠海马微环境。结论:S1P1抑制剂芬戈莫德能够模拟间断禁食的抗氧化应激、抑制神经炎症作用,并改善2VO大鼠学习和记忆功能。S1P1可能是间断禁食神经保护作用的重要靶点。