心血管疾病占我国居民疾病死亡构成的40%以上,是我国居民的首位死亡因素。其中近50%的心血管疾病患者死于心肌梗死及心梗后心力衰竭,给社会和患者带来严重的公共卫生和经济负担。而心肌纤维化是心梗后心力衰竭的重要诱因,近年来逐渐被公认为心衰防治的新靶标。现有的抗纤维化药物仅能延缓疾病进程,并不能有效预防或逆转心肌纤维化和心肌重构。长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)与心血管疾病的发生发展有密切联系,在临床诊断和治疗中极具应用前景,但在心肌纤维化中的功能和作用机制尚不清楚。本课题通过基因芯片技术筛选到大量在心梗纤维化组织与正常心脏组织中差异表达的IncRNA;通过芯片验证和生物信息学分析,最终选择深入研究IncRNA-AK137033(命名为Safe)在心梗后心肌纤维化中的功能和调节机制。我们的研究发现,lncRNA-Safe富集于心梗部位的纤维化组织中,在心梗后第5-28天表达水平持续上升;lncRNA-Safe主要在心脏成纤维细胞核中表达;在TGF-β体外诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化过程中表达显著上调;阻断lncRNA-Safe的表达可明显抑制TGF-β诱导的成纤维细胞的激活和增殖、向肌成纤维细转化,进而减少了细胞外基质蛋白的过度分泌。在心梗区注射Safe干涉病毒可明显减少心梗后纤维化面积,改善射血分数和短轴缩短率等心功能参数。我们通过体外分子机制研究发现,lncRNA-Safe与邻近基因Sfrp2的3’-UTR呈反向互补,且RNA结合蛋白HuR与互补区RNA双链结合能力明显高于单链RNA;在心脏成纤维细胞中敲除lncRNA-Safe明显抑制细胞核内临近基因Sfrp2的稳定性,下调Sfrp2 mRNA和蛋白的表达量;阻断Sfrp2的表达同样可明显抑制TGF-β诱导的肌成纤维细转化,并靶向降低了 BMP-1的胶原酶活性,抑制细胞外胶原蛋白的分泌和沉积。上述研究结果表明,lncRNA-Safe主要通过与Sfrp2 mRNA和HuR蛋白形成复合物,提高Sfrp2稳定性和表达,进而促进肌成纤维细胞的转化、胶原分泌和沉积,加速心肌纤维化进程;靶向抑制心梗后IncRNA-Safe的表达水平可有效阻断心肌纤维化,改善心脏功能。