硫化铜复合纳米材料的构建及生物医学功能研究

来源 :南京大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:aramis_Rose
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硫化铜(Cu2-xS,0≤x≤1)纳米材料是一类重要的、由金属硫族化合物组成的无机纳米材料,具有较强的近红外吸收和优异的光热、光电性能,而且生物相容性好、合成方法简单、稳定性高,已被广泛应用于肿瘤治疗等生物医学领域中。然而目前发展的Cu2-xS纳米材料在生物医学领域的应用还存在以下不足:(1)单独使用Cu2-xS的光热效应用于肿瘤光热治疗的效果有限,导致肿瘤在治疗后容易出现转移和复发;(2)基于Cu2-xS纳米材料的肿瘤联合治疗方法大多是通过近红外I区(650-900 nm)光源照射来进行治疗,近红外I区光在生物组织中的穿透深度有限,难以应用于深层肿瘤治疗;(3)目前Cu2-xS纳米体系的生物应用研究大多数都是围绕其在肿瘤的光热治疗效应展开的,其在调控生物功能方面的应用研究较少。针对以上不足,本论文通过将CuS纳米盘与可以热裂解产生自由基的自由基引发剂相结合,构建了可降解的CuS复合纳米材料分别用于近红外二区(NIR-Ⅱ)光照下和超声下的肿瘤协同治疗;另一方面,通过CuS纳米盘和铁电高分子材料间的能量耦合,将CuS的光热转换能力进一步应用到细胞的光刺激调控中。具体的研究内容如下:在论文的第一部分工作中,我们首先合成了具有很强NIR-Ⅱ区吸收的CuS纳米盘(CuS NDs),以此为光热材料,通过两亲性脂质体包裹的方式进一步与热裂解的亲水性自由基引发剂(AIBA)相结合,构建了肿瘤靶向的、NIR-Ⅱ区光激活的可降解CuS复合纳米颗粒(AIBA@CuS-FA)。AIBA@CuS-FA在1064 nm处有较强的吸收,光热转换效率达~47.5%,因此AIBA@CuS-FA可以在较低功率的1064 nm(0.5 W cm-2)激光照射下快速升温。产生的热量一方面可以触发肿瘤热疗,另一方面使AIBA热分解为具有很强细胞毒性的游离烷基自由基;同时,AIBA热裂解产生的烷基自由基可以诱发CuS NDs分解,使得AIBA@CuS-FA纳米颗粒降解、释放出Cu2+离子,进而与肿瘤细胞内较高浓度的过氧化氢发生类芬顿反应,产生高细胞毒性的羟基自由基,杀死肿瘤细胞,从而产生协同治疗效果。活体实验结果显示,AIBA@CuS-FA通过叶酸受体介导的主动递送蓄积到肿瘤区域,肿瘤摄取达到8.12%ID/g。在肿瘤部位荧光的指导下,AIBA@CuS-FA能够在较低的激光功率密度(0.5 W cm-2)和光热温度(45.1°C)下有效抑制小鼠皮下KB肿瘤的生长。该研究结果证实了CuS纳米颗粒能够用于肿瘤的联合光热治疗(PTT)、不依赖氧气的烷基自由基疗法和化学动力治疗(CDT),为NIR-Ⅱ区光照下的肿瘤协同治疗体系构建提供了一种策略。在论文的第二部分工作中,为了实现对深层胃癌肿瘤的有效治疗,我们设计了超声激活的Fe CuS复合纳米材料(AIBA@Fe CuS-Fe CO),用于CO的释放和肿瘤协同治疗。在第一部分工作的基础上,我们首先对CuS NDs材料进行了优化,通过铁元素的掺杂合成了Fe CuS NDs以提高其降解能力和自由基产生能力,同时整合热裂解的自由基引发剂AIBA和CO响应释放材料Fe3(CO)12,构建了该超声治疗体系。在超声处理下,AIBA@Fe CuS-Fe CO能够高效地产生自由基。产生的自由基在诱发CO产生的同时,还可以促进Fe CuS NDs降解,释放金属离子用于芬顿-类芬顿反应。通过尾静脉注射到小鼠体内后,AIBA@Fe CuS-Fe CO能够在肿瘤EPR效应和CO增强的肿瘤血管渗透的双重作用下实现有效的肿瘤蓄积,在超声下表现出良好的皮下肿瘤治疗能力。由于戒酒药物双硫仑(DSF)能够通过与Cu2+螯合产生抗肿瘤活性,因此AIBA@Fe CuS-Fe CO可以与DSF联合使用产生协同治疗效果。活体实验结果显示,在与DSF联用后,AIBA@Fe CuS-Fe CO能完全消除皮下肿瘤并抑制其复发,有效延长了小鼠的生存时间。为了探究该联合治疗体系对深层肿瘤的治疗效果,我们进一步将AIBA@Fe CuS-Fe CO应用于原位胃癌的治疗,结果显示其也能很好地抑制肿瘤生长。这部分研究结果表明AIBA@Fe CuS-Fe CO超声协同治疗体系在深层肿瘤治疗中有很好的应用潜力。在论文的第三部分工作中,我们结合硅包裹的CuS纳米盘(CuS@Si O2)与具有热释电能力的铁电高分子P(VDF-Tr FE),构建了NIR-Ⅱ区光响应的CuS@Si O2/P(VDF-Tr FE)复合薄膜,该复合薄膜可以作为人工光感受器用于NIR-Ⅱ区光照下的神经细胞刺激。在NIR-Ⅱ区光照下,CuS@Si O2能够吸收光能并转换为热量传递给周围的P(VDF-Tr FE),并利用P(VDF-Tr FE)的热释电能力进一步将其转换为电信号,从而刺激视神经细胞,产生神经信号。细胞实验的结果表明,通过耦合CuS的光热转换能力和P(VDF-Tr FE)的热释电能力,该复合薄膜能够利用光-热-电的信号转化过程模拟视网膜的光感受过程,对模型神经元(PC12细胞)进行刺激,引起细胞中的钙离子内流,实现了细胞对NIR-Ⅱ区光的响应。同时该薄膜的响应速度快,性能稳定,生物相容性好。本文为NIR-Ⅱ区光响应的超视觉视网膜假体的构建提供了一种方法。
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