第一部分复发性急性胰腺炎及的病因学和临床转归研究目的:诊断为复发性急性胰腺炎(RAP)的患者日益增多,临床上反复发作的急性胰腺炎给患者带来极大痛苦,也给临床医生带来很多困扰,对于RAP来说,病因学诊断对于指导临床治疗有重要意义。目前,对RAP相关研究的逐步开展,RAP的临床转归和病因学是研究的热点。方法:利用本院电子病例系统整理收集2005年1月至2015年12月的RAP患者住院病历信息,构建数据库,于2019年10月对未能明确病因的进行一次集中随访。回顾性分析患者的临床特征和转归情况,并利用logstic回归模型探寻RAP患者进展为CP的危险因素。结果:1、对792例患者临床资料的回顾分析中可见,男女比例约1.4:1,平均发病年龄37.71岁±15.16岁,青少年为95例(12.0%),平均BMI为21.77±3.99,累积发作次数达7.80次±9.23次,平均发作频率是3.03±3.51次/年,吸烟史293人(37.0%),人均吸烟量达480.97年支,有饮酒史276例(34.8%)合并糖尿病153例(19.3%),合并囊肿的99例(12.5%),合并脂肪泻的145例(18.3%)。病因分析方面,截止随访终点,酒精性31例(3.9%),胆源性59例(7.4%),高血脂性82例(10.4%),IPMN106例(13.4%),CP130例(16.4%),特发性311例(39.3%),在患者接受的治疗方面,单纯采用介入手术治疗的321例(40.5%),单纯外科手术治疗的35例(4.4%),两者方式都接受的22例(2.8%),保守治疗的414例(52.3%)。2、在进展为CP的危险因素分析中,4个潜在危险因素被发现,分别是发作频率(OR=1.150,P<0.001);就诊时合并糖尿病情况(OR=5.741,P<0.001);就诊时合并脂肪泻(OR=3.697,P<0.001)以及饮酒史(OR=2.610,P<0.001)。结论:在本研究中,RAP的病因中,“特发性”构成了最主要的病因,经过长时间的病程进展后,部分(约16.4%)的RAP患者确诊为CP。在转归为CP的危险因素分析中,AP发作频率、早期合并糖尿病、合并脂肪泻以及饮酒成为潜在的危险因素。第二部分复发性急性胰腺炎的预后及临床干预分析研究目的:随着人们生活水平的提高和诊断技术的不断发展,复发性急性胰腺的发病率逐年上升,其中,病因不明的IRAP不仅仅由于其反复发作给患者带来极大痛苦和风险,其难以捉摸的原因也给临床医生开展治疗带来困扰。目前对于IRAP的临床干预效果的研究并不丰富,效果评价差异显著,尤其是以ERCP为核心的内镜介入的必要性、安全性和风险收益等方面还有很多争论。本研究针对IRAP患者建立一个前瞻性的队列研究,初步探索IRAP临床干预的效果。方法:设计队列研究,制定入选/排除标准和筛查项目后,2016年1月至2019年1月根据标准纳入病例。面对面采集临床信息,一般患者接受“临床医学管理”干预随访,符合ERCP指征标准的接受ERCP+临床医学管理干预,随访终点为2020年1月。分析评价两组的干预效果,利用Possion回归模型分析复发情况,K-M法绘制IRAP随访进展为CP的累积率曲线,并比较了ERCP干预组和对照组的效果。结果:在307例就诊的患者中,有235例入组,50例在一级诊断中明确病因,有185例患者为IRAP进行密切随访干预。其中在有151人复发(81.6%)3个月内就复发的有16例(8.65%),3-6个月间复发的有29例(15.68%),6-12个月间复发的有45例(24.32%),超过1年后首次复发的有60例(32.43%)。青少年(RR:0.304,95%CI:0.094-0.982),合并糖尿病(RR:0.158,95%CI:0.036-0.701)是AP复发频繁的预测因素,而ERCP干预(RR:1.785,95%CI:1.058-3.013)是保护因素。在是否接受额外ERCP干预的比较研究中,进一步明确疾病转归方面两组没有统计学差异(P=0.986),ERCP组和对照组发作频率无统计学差异(0.97次/年vs 0.77次/年,P=0.463),在是否3个月内复发情况上有统计学差异(P<0.001)。结论:IRAP患者中中有较高的复发率,但是发作频率和疼痛程度都是能够改善的。影响发作的风险因素有青少年和合并糖尿病,ERCP干预似乎能够起到保护作用。在对ERCP干预组和对照组的结果比较中,两组发作频率都明显降低,然而降低差异并不明显,但ERCP干预能够十分有效减少3个月内复发的情况。第三部分IRAP患者携带CP易感基因的筛查及临床特征研究目的:多种伴随罕见的致病性突变的基因在IRAP和CP的疾病演化中的作用被报道,然而关于IRAP和CP的关联性,国际上还没有从遗传层面上对此进行过研究。这对于进一步揭示两者的关系有很大意义。探索IRAP患者进展为CP的潜在遗传风险,对于临床上的早期诊断和提前干预都有指导价值。本章节通过建立一个队列研究,进一步筛查和验证了部分已知CP易感基因突变位点在IRAP患者的自然病程中发挥的作用。方法:通过面对面采集CRF表的方法,收集了2016年1月至2017年9月间长海医院消化内科就诊的IRAP患者的临床资料并采集血样本进行测序。将测序结果结合“人类外显子联合库”数据库,对CP易感基因的种系突变位点进行验证和筛查,最终,利用生存曲线和COX回归分析在携带这些突变位点的临床病例的随访结果进行分析。结果:检测到胰腺疾病相关的25个基因的176个位点突变,包含CP易感的4个致病基因中32个位点;通过与Ex AC数据库的对比统计分析,初步筛选验证了本队列中的7个罕见致病突变:SPINK1基因中的c.194T+2T>C,CFTR基因中的c.1408A>G,c.3874A>G,c.2084A>G,c.2750A>T,c.1666A>G,c.50T>C。在后续的随访和分析中,发现c.194T+2T>C(OR=12.535,P=0.001)和c.50T>C(OR=12.495,P=0.002)是进展CP的危险因素。此外通过比较“携带至少两中突变”组与“不携带易感突变”组的累积率K-M曲线,发现CP发病情况有统计学差异(log rank=25.275,P<0.001)。结论:IRAP的基因突变分布趋势丰富,其中包含CP的易感致病基因,经过交叉验证筛查后,其中两个罕见致病突变位点的突变是进展为CP的危险因素。多个位点突变对于影响CP进程有潜在协同作用。