研究背景肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,简称ccRCC)是肾恶性肿瘤最主要的组织学亚型。肾透明细胞癌诊断依赖计算机断层扫描和核磁共振,得到早期诊断的患者五年生存率约90%,但晚期病人五年生存率仅12%左右。目前,晚期ccRCC的特异性预后生物标志物和分类标志的缺乏在很大程度上导致了不良预后。因此,筛选与鉴定肾透明细胞癌进展过程中的驱动分子靶标对于患者治疗及预后都是至关重要的。在本研究中,我们基于表达动态变化模式识别新方法并联合DNA甲基化和拷贝数变异的多组学数据识别肾透明细胞癌进展关键基因作为ccRCC预后标志物。研究方法整合转录组(n=1669),DNA甲基化(n=577)和拷贝数数据(n=832),我们开发了一种通过分析上皮-间质转化(EMT)相关的组学水平动态变化模式来识别ccRCC中的驱动生物标志物。使用独立的训练队列和验证队列探讨关键靶标的临床预后潜能。研究结果我们首先确定了504个表达动态变化的基因,这些基因与ccRCC进展的关键通路有关,例如EMT,cell cycle,EGFR和PI3K/AKT信号传导。进一步的分析确定了229个(90个基因启动子)异常的表达定量性状甲基化(expression-quantitative trait methylation,简称eQTM)位点和256个表达定量性状拷贝数(expression-quantitative trait copy number,简称eQTCN)改变的基因。其中,FoxM1同时受eQTM和eQTCN的影响。FoxM1拷贝数扩增(115/500,占患者的23%)发生在染色体12p13.33的扩增峰中。FoxM1拷贝数扩增在晚期ccRCC病人中富集,并与更差的生存相关。FoxM1过表达的pT3远处转移患者在训练(log-rank P=0.006)和验证(log-rank P=0.018)队列中均显示总生存期缩短了约25%。优于单独的基因表达signature或DNA甲基化signature,eQTM-gene联合生物标志物(cg00044170和FoxM1)在诊断训练(曲线下面积AUC=0.958)和验证数据集具有早期诊断ccRCC的巨大潜力。结论FoxM1可能是一种新型的预后生物标志物,且为ccRCC早期诊断提供了分子水平标志物。