梭曼抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)后,生成的膦酰化乙酰胆碱酯酶随时间延长将发生两种主要形式的转化:一种是自发或在药物作用下的脱膦酰基重活化过程,中毒酶恢复活力,重活化过程的主要产物是甲基膦酸嚬哪酯(PMPA);另一种是脱烷基老化过程,中毒酶失去重活化能力,主要产物是甲基膦酸(MPA)。梭曼膦酰化AChE的迅速老化和难重活化一直是梭曼难防难治的主要原因和抗毒药物研发的难点之一。即使像HI-6这样有效的重活化剂对梭曼膦酰化酶的重活化作用也是有限的。近年来,国外研究者发现一些季铵类化合物可显著提高肟类的重活化作用,与此同时,我所研究发现叔铵类药物L-1978和L-1655等也能增强肟类的重活化作用,因此,揭示药物增强重活化的作用机理将对梭曼抗毒药物的设计开发具有重大意义。 在评价梭曼抗毒药物的重活化效率时,通常人们采用酶活力测定法和同位素测定法等研究抗毒药物增强重活化的作用机理,但结果并不十分理想。本课题首次采用GC/MS等现代仪器分析技术,建立药物作用于梭曼膦酰化AChE后定量释放出PMPA和MPA的样品处理和检测方法,研究药物对梭曼膦酰化酶重活化过程和老化过程的影响,探寻新叔铵类药物对梭曼膦酰化AChE增强重活化的可能作用机理。 论文分为三章: 第一章前言,简要介绍了重活化剂发展的主要历程,影响膦酰化AChE重活化的主要因素,以及肟类重活化剂的几种作用机理;介绍了我所对梭曼膦酰化AChE重活化药物和作用机理的研究现状和存在问题,并在此基础上提出了论文的研究目的和研究内容。