口服生物利用度(bioavailability, BA)的预测研究对于早期先导化合物的筛选,和选择合适的候选化合物进入临床及制剂研究都起到了重要作用。然而,药物的口服吸收是一个相当复杂的过程,因此对于新药研发和制剂开发不同阶段的药物及制剂应采用不同的方法来预测其口服生物利用度。本文基于生物药剂学分类系统(biopharmaceutical classification system, BCS),建立in silico、in vitro和in silico/in vitro偶联生理机械隔室吸收转运模型(advanced compartment absorption and transit, AC AT)来预测药物及其制剂的BA及相关药动学参数。本文还应用ACAT模型探讨了BCS III类药物的生物等效性豁免问题,为开展药品质量一致性评价提供一定的理论依据。具体内容如下：1)基于分子结构预测药物人在体小肠膜渗透性(human effective intestinal membrane permeability, Peff),并用于BCS快速分类。通过变量筛选,从30个药物的132个结构参数中找到7个变量,用多元线性回归方法与人在体小肠膜渗透性建立了定量结构-性质关系模型。模型适用性及预测性均较好(整个数据集的R2和调整R2分别为0.782和0.712),模型回归诊断结果表明本模型满足回归模型的要求。同时揭示了影响Peff的主要因素包括：分子量、分子形状因子、氢键供体数目等。采用102个有实测吸收分数的药物对本模型进行外部验证,预测Peff值与实测吸收分数相关性良好。采用57个有明确BCS分类的药物验证了本模型的BCS分类能力,72%的药物都能被正确分类。外部验证结果表明本文所建人在体小肠膜渗透性模型具有较好的预测性能。2)基于in silico/in vitro模型偶联ACAT模型预测9个模型药物的口服生物利用度及Cmax, AUCo-t, Tmax。采用本实验室已有的和本文已建立的QSPR模型预测9个药物的肝清除率、分布容积和膜渗透性,并输入到ACAT模型中,预测9个药物的生物利用度、Cmax、AUCo-t和Tmax。 In silico/in vitro模型偶联ACAT模型对口服生物利用度的预测,77.78%药物的预测残差在20%以内；对Cmax、AUCo-t和Tmax预测准确度不够,分析原因可能是代入的肝清除率和分布容积等药动学参数准确度达不到准确预测药时曲线的要求。综上in silico/in vitro偶联ACAT模型可以相对准确的预测口服生物利用度,但是对Cmax,AUC0-t, Imax的预测不够准确。3)以黄体酮为模型药物,研究了环糊精作为增溶剂时对药物溶解度和膜渗透性的影响,并采用ACAT模型预测不同环糊精用量对制剂口服生物利用度的影响。大鼠在体肠灌流实验证实随着环糊精用量的增加,黄体酮的膜渗透性不断减小。此外,通过向灌流液中加入牛黄胆酸钠和卵磷脂来模拟体内胆盐等内源性物质对环糊精膜渗透性和口服吸收的影响,结果表明牛黄胆酸钠能置换出部分与环糊精络合的药物,提高黄体酮的膜渗透性。最后基于ACAT模型预测不同环糊精用量对制剂生物利用度、Cmax、AUCo-t和Tmax的影响。大鼠体内药动学结果表明模型准确性良好,可指导制剂中环糊精用量的筛选。4)本章建立了模拟体内药物溶出动态过程的ASD模型。两个隔室内动态pH值的测定,与体内胃肠道中pH值的变化相似。应用此模型预测BCS Ⅱ类弱酸弱碱性药物制剂的口服生物利用度。以伊曲康唑为模型药物,其市售制剂、自制胃溶片和肠溶片的体外溶出浓度-时间曲线下面积为49.96±10.17、12.94±0.52和34.50±5.58μg*h/mL,比格犬体内的药时曲线下面积分别为：7.63+4.29、6.86±5.52和6.11±4.13μg*h/mL。本章建立的模型可以正确预测市售制剂为三个制剂中口服生物利用度最好的,很好的区分三个制剂,且标准误差远远小于体内实验误差。5)本章的目的是考察部位特异性吸收,低吸收分数和胃排空速率对BCS Ⅲ类药物生物豁免的影响。采用具有两种生理条件(反应部位特异性吸收的生理条件和没有部位依赖性吸收的生理条件)的ACAT模型预测BCS Ⅲ类药物那多洛尔、醋丁洛尔和阿替洛尔的Cmax和AUC0-inf,并采用文献中的实测数据对预测模型进行验证。向验证过的ACAT模型中输入不同的体外溶出速率(T85%=15-180min),分别预测模型药物的Cmax和AUC0-inf,以此考察在部位特异性吸收生理条件下,溶出速率对药物Cmax和AUC0-inf的影响,即部位特异性吸收对BCSⅢ类药物生物豁免的影响。另外,基于三个模型药物衍生出吸收分数(F。)3.81-80.14%的虚拟药物,考察不同吸收分数对BCSⅢ类药物生物豁免的影响。此外,改变模型的胃排空速率,考察胃排空速率对BCS Ⅲ类药物生物豁免的影响。结果表明部位特异性吸收和低的吸收分数增大了制剂溶出速率对BCS Ⅲ类药物Cmax和AUC0-inf的影响。在有部位特异性吸收或药物吸收分数特别低的情况下,溶出速率和膜渗透性共同影响着BCS Ⅲ类药物的口服吸收。胃排空速率的变化对BCS Ⅲ类药物的Cmax和AUC0-inf影响不大。根据上述结果,建议对于高吸收分数的药物(大约Fa>80%),其快速溶出制剂可以生物豁免(T85%=30min),并且,吸收分数30%可以作为膜渗透性中间分级的临界值。