背景:心血管疾病已成为首位死亡原因,其中急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)危害最大。心室重塑是心肌梗死后心功能恶化的重要原因,主要表现为心肌细胞死亡及心肌纤维化,但其发生机制仍有待进一步阐明。新近研究结果表明,蛋白聚糖(Proteoglycan)作为细胞外基质的重要组分,已被证明参与调控多种组织纤维化,但其在心肌梗死后心室重塑中的作用及机制未明。蛋白聚糖由核心蛋白和共价连接的硫酸软骨素和硫酸角质素等糖胺聚糖组成,其家族成员蛋白聚糖4(PRG4)在哺乳动物心脏中表达丰度很高。本研究旨在探索心肌梗死后心室重塑中PRG4的作用及机制,为开发新治疗靶点提供科学依据。方法和结果:收集终末期心力衰竭患者心脏组织标本,应用免疫组化、Western blotting证实PRG4在心力衰竭患者心脏中表达显著升高。构建小鼠左冠状动脉前降支结扎心肌梗死模型,应用免疫组化、Western blotting及荧光定量PCR检测PRG4小鼠心肌梗死后心脏中的表达。心肌梗死后小鼠心脏组织中PRG4表达升高,以梗死区最为显著;其蛋白表达量心肌梗死建模后第3天达到峰值,此后逐渐回落。构建PRG4-shRNA腺病毒,小鼠左冠状动脉前降支结扎建模后多点注射至梗死周边区,应用Vevo2100小动物超声分析监测小鼠心功能,结果显示相较野生型小鼠,心脏PRG4敲低小鼠心肌梗死后心功能显著改善。进一步分离、培养新生的小鼠心肌细胞,利用缺氧及H2O2构建离体心肌细胞凋亡诱导模型,发现PRG4蛋白表达在凋亡的心肌细胞内显著降低,但上清中PRG4含量显著增加。分离培养新生小鼠心脏成纤维细胞,应用PRG4-shRNA腺病毒敲低PRG4表达。CCK8试验及划痕实验证实,PRG4敲低抑制成纤维细胞增殖、迁移。Western blotting及荧光定量PCR结果显示,心脏成纤维细胞PRG4敲低显著抑制了成纤维细胞炎症因子IL-1β的表达及TGF-β诱导的成纤维细胞激活与转分化。结论:心肌梗死后PRG4表达大量增加,且与成纤维细胞异常激活呈正相关;敲低PRG4抑制成纤维细胞异常激活,并减少促炎因子释放,改善心室重塑。