研究背景:青少年特发性脊柱侧凸(Adolescent Idiopathic Scoliosis,AIS)是一种最常见的脊柱畸形,全球范围内发病率约为1%-3%。临床上有多种分类标准,如King分型、Lenke分型和PUMC分型,其中PUMC分型是基于脊柱三维畸形、并具有手术指导意义的分型系统。尽管AIS的研究进行了数十年,确切的病因尚不清楚。研究表明遗传倾向在AIS的发病中起重要作用,近期在日本大规模人群和中国南方人群的全基因组关联性分析研究提示GPR126基因单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)与AIS发病相关。Kou等在1819例日本患者及25939例对照中发现rs6570507与AIS的易感性相关联,同时发现gpr126基因沉默斑马鱼模型中出现骨化延迟。Xu等在352例南方中国人群患者及149例对照中重复出了此位点,并发现了另外两个关联位点(rs7774095和rs7755109)。Qin等发现在南方中国人群AIS患者中,另一位点(rs9403380)能够调节GPR126在脊旁肌中的表达。由于在Schwann细胞髓鞘形成起到重要作用,gpr126对于小鼠的存活必不可少,也有研究提示gpr126在软骨中的缺失会导致特发性脊柱侧凸及漏斗胸的小鼠。由此可见,GPR126基因在AIS发病中起重要作用。目前尚无中国北方汉族人群中的GPR126基因关联研究报道。本研究以中国北方汉族人群为研究对象,通过病例-对照人群的关联分析研究,探寻GPR126基因SNP位点对AIS发病的贡献,同时结合基因型-表型关联研究,希望发现不同SNP与PUMC不同亚组的易感性。研究目的:1.建立中国北方汉族人群AIS遗传病因学研究队列。2.完善GPR126基因中与AIS相关联的单核苷酸多态性位点。3.针对关联位点进行功能分析,探寻其潜在致病机理。4.结合PUMC分型进行亚组分析,探索临床应用价值。研究方法:在前期研究基础上继续收集就诊于北京协和医院骨科的AIS患者的临床资料和外周血样标本,扩大研究队列。通过文献检索回顾及公共数据库预测,确定GPR126基因区域候选SNP位点。提取患者及对照组样本全基因组DNA,使用Sequenom MassArray分型平台,对候选基因SNP进行分型,并使用Plink及SPSS软件进行统计学分析。针对关联位点,使用双荧光素酶报告系统研究其对于基因转录功能的潜在影响。结合PUMC分型,对功能位点进行亚组分析研究,确定与基因型相关联的临床亚组表型。研究结果:1.本研究纳入了 480例AIS患者及861例正常对照,选取GPR126基因14处SNP位点。2.位点rs225694、rs7774095和rs2294773的风险等位基因与AIS相关联。3.通过双荧光素酶报告试验发现,位点rs225694和rs7774095对于基因的转录具有潜在的条件作用。4.亚组分析中,rs225694的等位基因A与所有PUMC亚型AIS相关联,rs7774095的等位基因A仅与PUMCI型AIS相关联。研究结论:1.中国北方汉族人群中,位点rs225694、rs7774095和rs2294773的风险等位基因与AIS相关联。而位点rs225694和rs7774095具有潜在的调控基因转录功能。2.Rs225694 与所有 PUMC 亚型 AIS 相关联,rs7774095 与 PUMC I 型 AIS 相关联。3.GPR126易感SNP与PUMC分型系统有关联,可能具有潜在的临床价值。