目的:研究转录因子FOX-A1在人肺腺癌多西他赛化疗耐药中的作用及其机制。
　　方法:使用Real-time RT-PCR,Western blot方法检测人肺腺癌细胞株SPC-A1和H1299及多西他赛耐药细胞株SPC-A1/DTX和H1299/DTX中FOX家族重要成员的基因表达。并对52例晚期肺腺癌患者的组织样本进行检测，分析相关基因的表达情况，以及其与多西他赛耐药和患者临床预后之间的关系。通过平板克隆形成实验、Transwell实验、CCK-8实验、体内移植瘤实验分析FOX-A1在肺腺癌细胞多西他赛耐药中的作用。染色质免疫共沉淀、双荧光素酶报告实验确定FOX-A1的下游靶基因，并研究其靶基因对多西他赛耐药的肺腺癌细胞EMT、迁移、侵袭、凋亡的影响。使用Real-time RT-PCR方法检测肺腺癌细胞、组织中的下游靶基因的表达，并统计分析其与肺腺癌患者临床预后、FOX-A1表达以及多西他赛耐药的关系。
　　结果:FOX-A1在多西他赛耐药的细胞系SPC-A1/DTX及H1299/DTX中的表达显著上调。FOX-A1在人肺腺癌组中较正常组织中表达上调，且其在多西他赛耐药的病人肺腺癌组织中表达明显上调。统计分析显示FOX-A1的表达与肺腺癌患者预后不良相关，多变量Cox回归分析提示FOX-A1是PFS和OS的独立不良预后因子。在多西他赛耐药的肺腺癌细胞中抑制FOX-A1表达可抑制细胞克隆形成、迁移和侵袭，诱导细胞凋亡，并逆转EMT。体内外实验表明抑制FOX-A1可增强DTX耐药的肺腺癌细胞对DTX化疗敏感性。染色质免疫共沉淀及双荧光素酶报告实验提示，SOX5是FOX-A1的直接靶点。SOX5的下调可抑制多西他赛耐药的肺腺癌细胞的克隆形成、迁移和侵袭，且可促进细胞凋亡，并逆转EMT。SOX5在肺癌组织中较正常肺组织中上调，且其在多西他赛耐药病人的肺癌组织中显著上调。Kaplan-Meier分析表明SOX5的高表达与较短的PFS和OS显著相关。线性回归分析结果显示SOX5与FOX-A1表达呈统计学正相关。
　　结论:本研究揭示了FOX-A1/SOX5信号轴可作为调节人肺腺癌对多西他赛耐药的重要信号通路，并且为多西他赛耐药的肺腺癌治疗提供新的治疗靶点。