手术切除T1-2N0M0期NSCLC患者预后预测模型的建立及意义

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目的:肺癌(lung cancer,LC)目前仍是全世界发病率和死亡率位居前列的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)以的85%的占比居于首位。随着早期筛检的普及和检测手段的提高,早期NSCLC患者的占比越来越高,然而早期NSCLC患者术后仍有较高比例的复发和转移,造成患者预后不佳,为探索影响患者预后的重要因素,协助早期评估患者预后,并及时进行医学干预,从而改善患者预后;评估化疗在患者预后中的作用,并探索适宜化疗人群的特异性标志物。本研究拟通过收集2014年1月-2016年12月于齐鲁医院就诊的NSCLC患者病历资料,全部经过根治性手术治疗,术后分期为T1-2N0M0,随访患者术后5年的复发及生存情况,构建早期NSCLC患者预后预测模型;评估了术后化疗的作用,并发现具有化疗指导作用的指标。方法:1.在病案系统中检索2014年1月-2016年12月于山东大学齐鲁医院就诊的NSCLC患者,均进行根治性手术治疗,术后病理分期为T1-2N0M0期。2.收集患者临床资料。基线资料:包括年龄、性别、吸烟情况、合并症、家族史等情况;肿瘤相关:病理类型、基因突变、手术方式、切除范围、肿瘤位置、是否合并脏层胸膜浸润(Visceral pleural invasion,VPI)、是否术后辅助化疗等情况;实验室指标:血常规、肝肾功能、凝血系列、肿瘤标志物等数据;影像学表现,如有无分叶、毛刺、胸膜增厚、胸膜牵拉等。3.对所有患者进行随访,关注其生存及复发情况。4.汇总所有数据并进行统计分析,将所有可能影响患者预后的因素纳入单因素Cox回归模型;筛选出具有统计学意义的指标,再进行多因素Cox回归分析;并进一步绘制K-M生存曲线;最后将具有预后意义的因素利用R语言构建术后T1-2N0M0期NSCLC患者预后预测模型,并绘制诺莫图(normogram);并初步评估辅助化疗对患者预后的影响,探索了具有化疗指导意义的指标。结果:本研究共纳入术后分期为T2N0M0期NSCLC患者411名,其中男性244名(52%),女性177名(48%);平均年龄60.5±9.5岁;所有患者中位随访时间34月(1-86月),患者中位生存时间72个月(95%CI,67-76月),最短时间3月,最长时间86个月;87例(21.2%)患者到达主要研究终点(死亡),127例(30.9%)达到次要研究终点复发转移。将所有纳入的数值变量及分类变量资料进行Cox回归分析,单因素分析显示:年龄>63 岁、合并 VPI、肿瘤直径>3cm、HCY>16.2umol/L、CYS-C>0.96mmol/L、白蛋白<42.4g/L、术后不化疗、NSE较高这些因素与患者的无病生存期(Disease-free survival,DFS)相关;年龄>63 岁、肿瘤直径>2.3cm、合并脏层胸膜浸润、白蛋白<42.4g/L、HCY>16.2umol/L、CYS-C>0.96mmol/L、CYFRA21-1>2.55ng/mL、术后不化疗、胸膜增厚、肿瘤分化程度较低、NSE>12.5ng/mL这些因素与患者的总生存期(overall survival,OS)相关;多因素Cox回归分析显示:合并VPI、白蛋白<42.4g/L、HCY>16.2umol/L、CYS-C>0.96mmol/L、CYFRA21-1>2.55ng/mL与患者总生存时间OS相关;肿瘤直径>3cm、合并 VPI、HCY>16.2umol/L,CYS-C>0.96mmol/L,NSE>12.5ng/mL 与 NSCLC患者DFS相关;Graphpad-prism 绘制生存曲线图,结果示:合并 VPI、HCY>16.2umol/L、CYS-C>0.96mmol/L、CYFRA21-1>2.55ng/mL、白蛋白<42.4g/L 与患者 OS 降低有关;而肿瘤直径>3cm、合并 VPI、HCY>16.2umol/L,CYS-C>0.96mmol/L,NSE>12.5ng/mL与T1-2N0M0期NSCLC患者DFS相关;利用R语言构建了诺莫图可预测个体复发和死亡的概率。DFS的一致性检验系数(C-index)为0.63,OS的一致性检验系数为0.62;化疗组患者依据HCY、CYS-C水平是否升高分别分为两组,HCY>16.2umol/L,CYS-C>0.96mmol/L组患者的OS及DFS均明显减低,P<0.05,差异具有统计学意义;而HCY>16.2umol/L,CYS-C>0.96mmol/L组患者依据是否化疗分组行生存分析结果显示:化疗与两组患者DFS相关,而与OS无明显相关性。结论:合并 VPI、HCY 水平升高(>16.2umol/L),CYS-C 水平升高(>0.96mmol/L),ALB 水平降低(<42.4g/L),CYFRA21-1 升高(>2.55ng/mL)与手术切除 T1-2NOM0期NSCLC患者OS独立相关;合并VPI、肿瘤较大(直径>3cm)、HCY水平升高(>16.2umol/L),CYS-C、水平升高(>0.96mmol/L),NSE 升高(>12.5ng/mL)与手术切除 T1-2N0M0 期NSCLC患者DFS独立相关;基于复发和死亡独立危险因素构建了手术切除T1-2N0M0期NSCLC患者预后预测模型诺莫图,可以应用于临床个体化评估患者术后1,3,5年复发、死亡风险;化疗组患者中,高HCY、高CYS-C组其NSCLC患者术后DFS及OS均短于低水平组;高HCY、高CYS-C组患者中,化疗组患者的DFS较未化疗组长,而总生存期无明显改善;HCY、CYS-C可作为指导因素协助判断术后T1-2N0M0期NSCLC患者是否需要辅助化疗。
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