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胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromaltumor,GIST)是胃肠道间叶组织来源的最为常见一种恶性肿瘤。酪氨酸激酶受体血小板源性生长因子受体α(PDGFRA)基因和KIT基因的突变可以引发GIST。大约85%的GIST与异常的KIT突变及其组成型激活有有关,而5-10%的GIST与PDGFRA的突变及其组成型激活有关。伊马替尼靶向KIT和PDGFRA,目前是治疗GIST的标准临床特效药物,但是伊马替尼长时间使用会使GIST病人产生耐药性。当伊马替尼临床用药失效后,舒尼替尼和瑞格非尼是有效的GIST治疗标准的二三线药物。PEAK1(pseudopodium-enriched atypical kinase 1)是一种与肌动蛋白细胞骨架相关的非典型酪氨酸激酶。现阶段研究报道,PEAK1通过与SRC、SHC1、CRK、GRB2或者YAP1/TAZ相互作用来传递来自膜受体酪氨酸激酶的信号,介导癌细胞的迁移和增殖。我们前期通过250K单核苷酸多态性分析34例临床病人GIST组织样本,发现低风险,中度风险,高度风险及转移病灶的GIST的染色体15q位置随着风险度增加出现PEAK1的缺失的几率明显增加,预示PEAK1失活可能在高风险及转移性的GIST发生过程中发挥着重要作用。因此我们假设PEAK1在GIST的发生、发展和转移中起到肿瘤抑制子的功能。本课题首先通过western检测了多株GIST细胞中PEAK1的表达。发现在GIST882和KIT阴性的GIST882B中PEAK1表达缺失,而其他GIST细胞株包括GIST430正常表达PEAK 1。然后western检测了 16例GIST肿瘤样本中PEAK1的表达,发现低风险GIST中PEAK1正常表达,但是在发生转移的GIST肿瘤样本中表达缺失,我们推测随着GIST的恶性程度增加,PEAK1表达丢失几率增加,western结果与我们前期250K单核苷酸多态性分析GIST病人结果相一致。为了进一步验证PEAK1在GIST细胞中的肿瘤抑制子功能,我们通过慢病毒介导在GIST882过表达PEAK1,而在GIST430敲低PEAK1。结果发现,过表达PEAK1抑制了 GIST882细胞中KIT/P13K/AKT信号通路。进一步MTT评价,细胞克隆形成和细胞周期分析发现过表达PEAK1显著抑制了 GIST882生长,克隆形成,并阻滞GIST882细胞周期于G1期;细胞划痕与Matrigel侵袭实验发现,过表达PEAK1抑制了 GIST882细胞的迁移和侵袭。与GIST882过表达PEAK1引起的表型相反,MTT评价,细胞克隆形成和周期分析发现,Lenti-shRNA敲低PEAK1促使了 GIST430细胞的增殖与克隆形成,细胞周期中S期增加;细胞划痕与侵袭实验表明,敲低PEAK1加快了 GIST430细胞的迁移和侵袭。综上所述,PEAK1在GIST的发生和恶性转化过程中发挥肿瘤抑制子的功能。