随着人类基因组计划的完成及计算机技术的迅速发展,生物信息学已成为研究热点。生物信息学的研究内容非常丰富,它主要是把基因组DNA序列的信息分析作为源头,在获得蛋白质编码区的信息后进行蛋白质空间结构的模拟和预测,最后依据特定蛋白质的功能进行必要的药物设计。本文以生物大分子序列和结构为处理对象,以序列相似性分析、结构聚类、结构与活性之间的关系以及药物设计为研究内容,针对现有的序列比较和结构比较方法存在的问题,提出了新的序列比较和结构聚类分析方法；为揭示生物分子结构与活性之间的关系,利用量子化学方法研究了环肽Dichotomins A和B的结构与活性之间的关系,并用基于分子力场的分子动力学模拟分别研究了环肽Stylopeptide 1在不同溶剂中构象的变化情况和HIV-1蛋白酶及其抑制剂的作用机制。本文主要内容如下：首先,针对原有图形表示及不变量方法所伴随的退化现象、计算复杂、碱基之间的信息丢失等缺陷,以DNA相邻的核苷酸碱基对为基础,提出了一种新的图形表示(PNN曲线)及不变量(y-M)方法。利用该方法分析了11个物种β-球蛋白基因的第一个外显子的编码序列,发现PNNs分布的差异有助于研究11个物种间的亲缘关系；Gallus和Opossum均与其它物种的相似度较差,而Human、Gorilla和Chimpanzee这三个物种相似度比较高,这符合已有的进化事实。与传统的图形表示相比,PNN曲线主要有以下两点优势：(1)曲线本身不会出现交叉和重叠现象,而且考虑了相邻碱基间的信息,从而避免了一些生物信息的丢失；(2)它对序列中碱基突变更敏感。此外,本文又采用环肽重心坐标所构成的三元向量、E矩阵和L/L矩阵标准化的最大特征值三种不变量方法对八个空间构象特征已知的环肽进行聚类分析,通过比较发现,L/L矩阵的标准化的最大特征值最适合对环肽构象进行聚类分析。其次,采用量子化学的方法对环六肽Dichotomins A和B的初始结构进行优化,并计算Dichotomin B优化结构的13C化学位移,比较研究Dichotomins A和B的结构与活性之间的关系。计算结果表明,分子内氢键和β-转角可能是维持两种环肽A和B空间结构的主要因素；对两种环肽的结构进行比较发现,它们都有两个分子内氢键,但A的优化结构中有两个β-转角,而B中只有一个β-转角。这种结构上的差异可能是导致A和B的活性不同的主要原因。再次,采用分子动力学模拟的方法研究了不同溶剂(水和甲醇)对环肽Stylopeptide1构象和活性的影响。模拟结果表明,Stylopeptide 1在甲醇溶剂中一直有一些氢键和β-转角存在,而在水溶剂中却没有。溶剂环境对Stylopeptide 1构象的影响很可能是它表现出不同活性的原因。最后,采用分子动力学模拟的方法对CRF01_AE型人类免疫缺陷病毒蛋白酶-1及其突变体与药物洛匹那韦(LPV)和奈非那韦(NFV)的作用机理进行了研究。计算模拟的结果表明,V82F突变使79位残基所在的环形区域构象发生改变,导致残基D25和150’的侧链发生扭转及活性口袋构象发生不对称性扭曲,从而使得LPV的一些原子位置发生偏移,因此削弱了LPV与活性口袋处一些残基的作用力,降低了它与蛋白酶结合的亲和性。蛋白酶抑制剂分子中十二水合异喹啉环、2,6-甲基苯甲酰胺以及N2原子的存在有利于抑制剂与蛋白酶的结合。