淀粉样变性脑血管病,即脑淀粉样血管病(Cerebral amyloid angiopathy, CAA)是一种颅内微血管病变,以淀粉样物在软脑膜和皮层的小血管壁内沉积为主要病理特征,无其他全身系统性淀粉样变性的证据。CAA作为老年人非外伤非高血压性脑出血的一个重要病因一直引起各国学者的高度重视,可能导致卒中、脑出血或痴呆。欧美及日本对于CAA在老年人脑中的发生率、脑内分布、临床病理特征均已有详尽研究。国内对脑叶出血的研究较多,但至今对国人CAA的临床病理研究仅有少量报道。本研究基于沈阳军区总医院20余年积累的尸检病例,报告CAA的脑内分布、临床表现、体征、病理检查特点及与相关疾病的关系,进行常规神经病理检查及免疫组化染色,探讨国人CAA的临床和病理学特点。并对病理证实了的CAA脑标本进行免疫组化染色检测是否伴有炎症反应,为可能存在的CAA可治疗型的临床诊断和治疗提供思路。本研究分为四个部分。第一步部分为临床研究。本课题临床资料来源于沈阳军区总医院神经内科1983年至今245例脑尸解病例,逐一经HE、刚果红染色证实,共26例CAA,其中男17例,女9例,年龄45-78岁,平均66.5岁。60岁以上19例(73%),70岁以上者11例(42.31%),其中20例CAA脑出血病例均在50岁之上,平均发病年龄65.35岁,较西方发病年龄低,考虑发病年龄偏低可能是我国民族的特点。26例CAA中有高血压病史者8例(30.7%),糖尿病病史者6例(23%),2个病人(7.6%)正服用抗凝或抗血小板剂。26例中脑出血20例,其中脑叶出血2例,多灶性脑叶出血8例,壳核出血5例,丘脑及小脑出血各2例,脑干出血1例。蛛网膜下腔出血2例,出血性脑梗塞、基底节区梗塞、椎基底动脉闭塞及硬膜下血肿各1例。20例脑出血依据Boston CAA相关出血的诊断标准,出血灶周围小血管壁刚果红染色阳性,无其他病理改变,组织学证实为CAA相关出血。本组20例CAA脑出血病人,临床表现为头痛9例,肢体瘫痪15例(除4例发病后即刻昏迷),抽搐8例,意识障碍18例,10例腰穿检查见血性脑脊液8例,提示CAA临床上多以脑血管病表现起病,腰穿检查多为血性脑脊液。CAA脑出血多为脑叶出血,但少数也可见于基底节、小脑和脑干。本研究中20例CAA相关脑出血中8例有高血压病史(40%),但入院时有14例血压高于正常(除脑出血急性期血压瞬时升高,可能存在发病之前未受注意的高血压),本研究中CAA和高血压并存比率高于国外报道的30%,CAA并存高血压病例中CAA对脑出血的发生仍起主导作用,提示即使存在高血压,脑叶出血时也应考虑CAA的可能,高血压可能是导致CAA病人脑出血的促发因素,可能不同的病理机制同时发挥作用。本组10例脑叶出血仅有2例有高血压病史,但有5例入院后血压高于正常,但1-2天后5例血压均降至正常,可能与脑出血急性期血压反应性增高有关。8例多灶性复发性脑叶出血中,仅有1例存在高血压病史。提示对于复发性多灶性脑叶出血,高血压似乎并不增加其风险。总结本组CAA相关脑出血特点如下：①脑叶出血好发,主要影响脑叶浅表区域。②血肿量大且呈分叶状。③易破入蛛网膜下腔,有时破入脑室呈脑室内出血。本组20例CAA相关脑出血,血肿破入蛛网膜下腔18例,破入脑室2例。④多发性出血和出血容易复发。⑤多为致死性出血。本组中有2例病前口服抗凝药物和抗血小板药物,并发脑叶出血,尸检证实有严重CAA,且均为多发出血,提示抗凝剂(如华法令)及抗血小板药物(如阿司匹林)的应用对CAA脑出血可能具有一定的促发作用。第二部分为常规病理学研究。26例CAA尸检脑标本常规病理学研究发现,有CAA病理改变的血管主要位于脑膜、脑皮层、皮质下白质及出血灶周围,深部灰质核团及脑干少见。脑膜受累较皮质严重,CAA在脑膜分布与脑皮层相似,以枕、额、顶叶较为明显,颞叶次之。CAA相关脑出血多分布在顶、颞、枕叶,与CAA病理改变血管分布并不完全一致,具体机制不清。淀粉样物质节段性、对称性沉积在中、小动脉的中膜、外膜以及毛细血管壁,严重时动脉中层弹力层完全被淀粉样物质所代替,致中层薄弱,血管扩张、微动脉瘤形成甚至破裂出血。少数毛细血管外膜表面和其周围腔中也有淀粉样沉积。此外CAA的大脑皮层内可同时存在老年斑(SP)和神经纤维缠结(NFT)。CAA受累的血管壁常规HE染色在光镜下呈均一无结构的、强嗜伊红的玻璃样即淀粉样改变,刚果红染色呈桔红色,在偏振光显微镜下显示黄绿色双折光,这一特性被认为是确诊CAA最特异的方法。本组26例尚可见到CAA相关血管病变(CAA-AV),其中3例见微小动脉瘤,5例见有“双桶”样改变,12例见多发微小动脉丛改变,7例见闭塞性洋葱皮样内膜改变,9例见血管壁类纤维素坏死改变,多见于重度CAA患者,可加重CAA的病理改变,引起严重管腔狭窄。本组26例CAA脑标本剖检均见脑皮层、脑膜及出血灶周围小动脉淀粉样沉积,而重度脑动脉硬化仅1例,中度脑动脉硬化2例,轻度脑动脉硬化13例,无动脉硬化10例。18例严重CAA中无动脉硬化7例,轻度动脉硬化10例,中度动脉硬化1例,提示CAA与脑动脉硬化之间无明显关系。另外本组2例可见SAH,组织学证实CAA为出血原因,提示原因不明的老年SAH应考虑淀粉样脑血管病的可能。第三部分为免疫组化部分。采用免疫组化方法,研究26例CAA病人尸检脑组织的淀粉状蛋白(AB1-40),淀粉状蛋白(Aβ1-42),淀粉状蛋白前体蛋白(BAPP)的表达。本组实验结果显示,Aβ1-40阳性率较高,Aβ1-42阳性率次之,而BAPP染色阳性率较低,且AB1-40, AB1-42, BAPP阳性血管主要见于中,小血管的血管壁外层,同时可见脑实质和脑膜血管扩张,血管壁增厚,透明样变性。提示Aβ1-40是CAA血管壁内沉积淀粉样蛋白的主要成分,在CAA发生机制中起重要作用,并为AD和CAA治疗中目标Aβ从血管的靶向清除提供指导意义。本研究中,cystatin C染色阳性率较低,仅见于一例大量多灶性脑出血病例中(出血量133m1),且cystatin C免疫染色多位于血管壁外膜。提示cystatin C染色在国人散发性CAA中阳性率较低,也可能只见于CAA的亚型。第四部分为CAA相关炎症反应部分。本研究26个病理证实了的CAA病例中,4个病理检查存在显著的血管周围炎症反应(15.38%),主要为血管周围淋巴细胞浸润。过去认为CAA淀粉样物质沉积血管周围淋巴细胞浸润为CAA-AV的一种,但目前越来越倾向于是CAA的一个亚型。此4例病人脑标本均见到中到重度CAA,且脑皮质和脑膜淀粉样蛋白充载血管周围淋巴细胞聚集,两种病理改变并存,所有存在周围炎症改变的血管Aβ染色阳性。未观察到血管壁内本身的炎症和肉芽肿形成。淋巴细胞浸润和Aβ沉积紧密关联,提示它可能参与了淀粉样蛋白的沉积。血管周围可见T淋巴细胞(CD3染色),包括少量CD8阳性和CD4阳性T淋巴细胞,未见到B淋巴细胞(通过CD20染色评价)及多核巨细胞(通过CD68染色评价)。本研究4例存在血管周围炎症的CAA病例,均为脑叶出血,均在病前有数月内智能快速减退,均有剧烈头痛(余22例有5例),3例存在新发癫痫(余22例有5例癫痫),3例头颅CT中可见白质病变,提示这些病人可能存在一系列临床和实验室特征如脑叶出血、癫痫、智能减退、头痛、白质改变等,即CAA可能存在一个血管周围炎症征候群。但由于本研究病例数较少,无法进行统计学分析。本研究所采用的脑尸检标本来源珍贵,但由于标本固定时间较长,可能影响免疫组化研究效果,不能对新鲜脑标本进行免疫组化研究是本研究的遗憾。另外,由于CAA炎症应答斑片状的特性,受取材部位限制,本研究可能漏查一些尸检标本,即我们研究中CAA相关炎症15.38%(4/26)的出现频率可能低于其真实频率。