骨坏死是一种由于骨组织血供丧失而引起的松质骨坏死,常见于股骨头,随着病情的发展会引起进行性的关节破坏和关节活动限制。长期或短时间大剂量使用糖皮质激素是导致股骨头坏死的最常见病因。目前已知糖皮质激素引起的低氧诱导因子1α(HIF1α)抑制在股骨头坏死发病及发展过程中扮演了重要的角色,但糖皮质激素如何抑制HIF1α的分子机制目前仍不清楚。在本研究中,我们首次揭示了Yes相关蛋白(YAP)作为Hippo通路的效应蛋白,介导了糖皮质激素引起的HIF1α抑制。糖皮质激素通过激活YAP促进GNB2L1的转录,从而进一步促进了HIF1α的降解。我们进一步研究发现糖皮质激素是通过糖皮质激素受体(GR)与LATS激酶的相互作用来实现YAP的激活。胞浆内的糖皮质激素受体通过阻止蛋白磷酸酶1A与LATS激酶的结合来增强LATS激酶的活性并进一步抑制了YAP。而当糖皮质激素存在时,胞浆内的糖皮质激素受体入核,LATS激酶活性下降从而激活了YAP。基于我们的发现,我们应用他汀类药物抑制YAP,成功在大鼠中预防了股骨头坏死的发生。在发生股骨头坏死的骨组织中,由于缺血缺氧,组织内的pH值将显著下降。我们发现细胞外pH值下降将导致YAP的激活从而进一步抑制血管新生和组织修复。我们进一步发现质子感受的G蛋白偶联受体是介导pH依赖的YAP激活的重要分子机制。此外,我们还发现pH下降通过激活YAP可以导致骨髓间充质干细胞(BMSC)向癌症相关成纤维细胞(CAF)分化。这进一步降低了骨髓间充质干细胞的分化潜能,影响了骨组织的修复再生。综上所述,YAP在股骨头坏死发病发展中起到了十分关键的作用。