第一部分:泛阴性晚期非鳞NSCLC不同一线治疗方案及临床结局的比较目的:以铂类为基础的化疗是晚期泛阴性非鳞非小细胞肺癌(Non-squamous non-small-cell lung cancer,non-sq NSCLC)患者标准的一线治疗方案。但是,哪个治疗方案对患者疗效最佳尚未完全阐述。本研究主要探讨哪种化疗方案对这类患者获益更大。方法:回顾性分析了 2013年1月至2015年12期间114例晚期非鳞NSCLC肺癌患者,一线治疗方案选用以铂类为基础的化疗方案,本研究评估了常见的一线治疗方案,包括培美曲塞/铂类、紫杉醇/铂类、吉西他滨/铂类和长春瑞滨/铂类。主要研究终点为无进展生存期(Progression-free survival,PFS),次要研究终点为客观缓解率(Objective response rate,ORR)和疾病控制率(Disease control rate,DCR)。应用SPSS16.0进行单因素和多因素Cox回归分析。结果:114例患者,60例接受培美曲塞/铂类化疗(Pemetrexed/platinum,PP),其余54例患者接受非培美曲塞/铂类化疗方案(Non-pemetrexed/platinum,NPP),PP组的中位 PFS 明显优于 NPP 组(7.2 个月,95%CI:5.3-9.1 月 vs 4.9 个月,95%CI:3.2-6.6月,P=0.031),PP 组的 DCR 明显高于 NPP 组(90%vs 74.1%,P=0.026)。多因素Cox回归显示吸烟状态是影响患者一线治疗PFS独立的危险因素(HR=2.1,95%CI:1.4-3.3,P=0.001)。结论:对于泛阴性的晚期非鳞NSCLC肺癌患者,PP方案比NPP方案治疗更获益,吸烟状态可能是影响患者化疗方案选择的重要预测指标。第二部分:第一代TKIs对EGFR19突变阳性晚期NSCLC不同亚型的异质性反应目的:表皮生长因子(Epidermal growth factor receptor,EGFR)19外显子缺失包含大量变异体,约占所有EGFR突变的50%。由于EGFR19外显子氨基酸缺失或插入的位置不同,在先前发表的临床试验中并未得到区分。因此,EGFR19突变阳性晚期NSCLC患者不同亚型对第一代酪氨酸酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)的异质性反应和疾病进展模式尚未完全阐述。方法:回顾性分析了 2011年7月至2019年6月期间195例EGFR19突变阳性患者接受第一代EGFR-TKI患者的临床结局。结果:195例患者,共鉴定出20种EGFR19突变亚型。126例(64.6%)EGFR19突变从E746开始缺失,62例从L747开始缺失,其余7例从T751或S752开始缺失。各组之间的中位PFS存在显著性差异(P<0.001),从T751或S752开始缺失EGFR 19突变患者的中位PFS最短(2.9个月,95%CI:1.6-4.3个月),其次是E746组(11.4个月,95%CI:9.8-13.1 个月)和 L747 组(17.2 个月,95%CI:11.6-22.8 个月)。对 140 例患者出现获得性耐药,携带T751或S752的EGFR19突变亚型与低T790M突变的发生率有关(16.7%)。结论:EGFR19缺失伴有或者不伴有氨基酸插入或取代的位置可能会影响第一代TKIs的疗效,在选择第一代TKls治疗时应考虑到不同EGFR19突变亚型的差异。第三部分:ALK阳性晚期NSCLC在克唑替尼耐药后不同进展模式下的序贯治疗目的:克唑替尼被批准用于间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性的晚期非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)标准的一线治疗选择,尽管最初显示出良好的疗效,多数患者在1年左右出现耐药,在这些患者中,不同进展部位的最佳序贯治疗策略仍然不清楚,本研究探讨了哪种序贯治疗能给患者带来最大的益处。方法:对138例ALK阳性晚期NSCLC患者接受克唑替尼耐药后进行了分析。根据疾病进展模式分为三组,包括颅内进展,非肝进展,肝进展。序贯治疗的方案包括持续克唑替尼加局部治疗,换用二代ALK抑制剂,化疗。主要研究终点为克唑替尼耐药至死亡或最后一次随访的总生存时间(Overall survival,OS)。结果:138例患者,颅内进展64例,非肝进展57例,肝进展17例。不同进展模式下克唑替尼治疗耐药后的OS有着明显统计学差异(颅内进展为25.4个月,非肝进展15.8个月,肝脏进展为10.8个月,P=0.020)。在非肝进展组,不同序贯治疗策略在OS上有明显的统计学意义(二代ALK抑制剂为27.6个月,克唑替尼持续治疗为13.3个月,化疗为10.8个月,P=0.019)。但是对于颅内进展的患者,持续克唑替尼联合局部治疗与使用二代ALK抑制剂患者的中位OS无明显统计学差异(28.9个月vs.32.8个月,P=0.204)。肝进展患者,OS未观察到明显统计学差异(P=0.061).结论:克唑替尼治疗耐药后颅内进展的患者持续应用克唑替尼联合局部治疗和换用二代ALK抑制剂都是可行的治疗策略,二代ALK抑制剂倾向用于在非肝部进展的患者提供生存获益。第四部分:克唑替尼与含铂化疗对ROS1阳性晚期NSCLC不同亚型的疗效分析目的:ROS1融合基因是非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的一个特定亚型,在已发表的临床研究中,克唑替尼在治疗ROS1融合NSCLC表现出良好的疗效,并且推荐用于ROS1阳性的晚期NSCLC肺癌的一线治疗。由于ROSI阳性的晚期NSCLC比例较低,真实世界中克唑替尼与含铂双药对ROS1阳性晚期NSCLC一线比较的研究较为有限。方法:回顾性收集了 2010年4月至2019年6月期间国内4家医院的102例Ⅲb-Ⅳ期ROS1 阳性NSCLC患者进行分析。结果:102例患者中,女性占71.6%,非吸烟患者为81.4%,腺癌为98.0%。与含铂化疗相比,克唑替尼一线治疗的中位无进展生存期(Progression-free survival,PFS)明显优于含铂双药化疗(14.9个月 vs 8.5个月,P<0.001)。通过二代测序(Next-generation sequencing,NGS)鉴定出61例患者具有不同融合变异体,包括CD74(n=33)和非CD74(n=28)。伴有CD74融合变异体ROS1阳性NSCLC接受一线克唑替尼治疗的中位PFS明显优于非CD74融合变异体(20.1个月vs 12.0个月,P=0.046),而CD74和非CD74组接受一线含铂双药化疗的中位PFS无明显的显著性差异(8.6个月vs 4.3个月,P=0.115),两组总生存时间(Overall survival,OS)均未达到。结论:对于伴有不同ROS1融合变异体的晚期NSCLC患者,一线克唑替尼治疗较含铂双药化疗更有优势,伴有CD74融合患者似乎选用克唑替尼治疗具有更好的反应。