论文部分内容阅读
辅酶Q10是一种代谢激活剂，能激活细胞呼吸，加速三磷酸腺苷（ATP）的产生，并具有解毒急救作用；可改变细胞和组织的缺氧状况，对肝脏、脑、心脏及神经系统均有较好的改善和保护作用，它还能增强人体的非特异性免疫能力。辅酶Q10是细胞自身产生的天然抗氧剂，能抑制线粒体的过氧化，保护生物膜结构的完整性，对免疫力有非常特意的增强作用，增加抗体的产生。随着人们对辅酶Q10作用的研究深入，它的用途越来越广泛。本文对辅酶Q10的合成进行了工业化的研究。辅酶Q10的合成分为三部分：第一部分是辅酶Q10母核化合物Q0，即2，3—二甲氧基—5—甲基—1，4—苯醌（以下都称母核部分）的合成。以对甲苯酚为原料，经溴化、甲氧基化、甲基化和氧化四步反应得到辅酶Q0。并在甲基化过程使用相转移催化剂，有效地缩短了反应的时间，提高了反应收率。在最后一步的氧化中选择了乙酸／50％的过氧化氢作为氧化剂，其反应性能较好，反应条件温和，反应中形成的杂质少，产品通过重结晶纯度就能达到99％以上，本步的收率也可以达到90％。第二部分是侧链部分的合成。侧链可以合成两种结构：第一种的合成方法是：以吡啶碱为催化剂，含量为90％的茄呢醇在低温条件下与PBr3反应得到茄呢基溴，收率可以达到98％。茄呢基溴再在碱的催化作用下与二羰基化合物乙酰乙酸乙酯反应，生成中间产物酯，中间产物酯在碱性条件下脱去羧基生成茄呢基酮，这一步的收率可以达到93.1％。茄呢基酮再与溴乙烯的的Grignard试剂反应，生成异癸异戊烯醇，收率为84％；第二种合成方法与第一种方法的前面两步一样，也是先合成茄呢基酮，茄呢基酮经Wittig反应生成癸异戊烯酸乙酯，癸异戊烯酸乙酯经四氢铝锂／三氯化铝的混合还原剂还原生成相应的癸异戊烯醇，收率为96％。第三部分是辅酶Q10的合成。母核辅酶Q0在5％的Pd／C催化下加氢还原成2，3—二甲氧基—5—甲基对苯二酚，收率100％。2，3—二甲氧基—5—甲基对苯二酚在路易斯酸的催化作用下，经加热与异癸异戊烯醇发生缩合偶联反应生成HQ10，再经六水三氯化铁氧化得到辅酶Q10，这两步的收率为在45～50％之间；如果2，3—二甲氧基—5—甲基对苯二酚在路易斯酸的催化作用下，经加热与癸异戊烯醇发生缩合偶联反应生成HQ10，再经六水三氯化铁氧化得到辅酶Q10，这两步的收率比较高，可以达到71.8％左右。在本论文小试的基础上，经过中试放大，已于2004年底实现了工业化生产，每批投料茄呢醇量可以达到200Kg，生产稳定，无一批废料发生。在工业生产上如果采用Grignard试剂路线，每生产1Kg辅酶Q10的茄呢醇消耗在2.2～2.5Kg之间；如果采用Wittig试剂的反应路线，则每生产1Kg辅酶Q10，茄呢醇单耗可以达到1.5～1.8Kg。最早是以Grignard试剂的反应路线进行工业化生产的，因茄呢醇的单耗太高，后来改为了Wittig试剂的反应路线，在此路线的基础上，我们又进一步设想，如果我们将辅酶Q0合成为辅酶Q1，再将其转换为Grignard试剂，与茄呢基溴直接反应偶联生成辅酶Q10，这样茄呢醇的单耗就有可能降低到1.0Kg以下。这一新合成路线的小试已经完成，正在进行中试放大。