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研究目的:发送宇航员到更远的空间以及延长航天任务的时间都将挑战太空医学的现有能力。失重条件会引起一系列机体异常反应,特别是心肌萎缩与心脏功能障碍。但是,失重导致心肌萎缩和心脏功能异常的具体发生机制尚不完全清楚,而对其防治手段也极其有限。为了研究失重对心肌萎缩和心脏功能异常的作用机制和相对应的干预措施,我们利用基因芯片技术比较了正常小鼠和尾悬模拟失重小鼠心肌组织的基因表达,发现多基因差异性表达,其中Apelin和Apelin受体下调最为显著。在正常生理情况下,Apelin/Apelin受体系统与血管紧张素Ⅱ/血管紧张素Ⅱ受体系统相互拮抗,两者处于平衡状态,从而维护细胞的稳态。失重引起心肌组织Apelin/Apelin受体系统表达下调,非常有可能导致血管紧张素ⅡI/血管紧张素Ⅱ受体系统信号作用的相对增强。因此,我们假设在失重状态下抑制血管紧张素信号可以平衡Apelin/Apelin受体系统下调所带来的负性作用,从而保护心脏及其功能。因此,本研究将使用临床上广泛使用的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂氯沙坦来抑制血管紧张素信号,研究其对失重小鼠心脏萎缩和心功能改变的干预作用及其可能机制。研究方法:野生型10周龄雄性C57BL/6小鼠进行尾悬模拟失重条件,同时给予口服血管紧张素Ⅱ受体阻断剂氯沙坦或溶剂作为对照。尾悬28天后,基因芯片分析心肌组织mRNA差异表达谱;实时定量PCR确定Apelin和Apelin受体的mRNA 水平;利用小动物超声成像仪分析心功能;利用无创血压仪分析血压:对心肌组织进行麦胚凝集素-Hoechst33342染色后测定心肌细胞横截面积大小;检测心肌组织氧化应激水平(包括活性氧、丙二醛和蛋白羰基产生)和血管紧张素Ⅱ蛋白含量;通过蛋白免疫印迹实验检测细胞膜上的NADPH氧化酶胞浆亚基蛋白水平来确定其激活情况、钙蛋白酶和肌肉萎缩相关蛋白MuRF1的蛋白表达情况等;对后肢比目鱼肌进行苏木精-伊红染色后测定比目鱼肌细胞横截面积大小。研究结果:1.基因芯片表达谱差异分析发现失重小鼠心肌组织中Apelin和Apelin受体的mRNA水平显著下降,实时定量PCR进一步证实这一改变。2.尾悬引起小鼠心肌组织中血管紧张素Ⅱ蛋白含量的升高。3.尾悬导致小鼠心脏重量减轻、心肌细胞变小,提示心肌萎缩的发生,并且伴随心脏收缩和舒张功能的下降。氯沙坦能够减轻这些失重导致的心脏改变。4.口服氯沙坦对小鼠的舒张压有部分的减低作用。5.尾悬引起小鼠心脏萎缩和功能异常与心肌组织中MuRF1过表达、氧化应激和钙蛋白酶的激活密切相关,而口服氯沙坦有效抑制这些改变。6.口服氯沙坦有效阻断尾悬引起心肌组织NADPH氧化酶的激活。研究结论:氯沙坦阻断血管紧张素Ⅱ受体有效抑制失重条件引起的心肌萎缩和心功能失常,其作用机制可能与抑制MuRF1过表达、NADPH氧化酶和钙蛋白酶激活等有关。因此,阻断血管紧张素Ⅱ/血管紧张素Ⅱ受体系统可能是防治失重导致心肌萎缩和心脏功能异常的潜在有效手段,值得进一步在临床进行转化研究。