白血病是一种造血系统肿瘤,其临床表现多样,治疗过程中易复发转移,严重危害我国人民健康安全。从分子水平上看,白血病是造血干细胞非遗传性的体细胞基因突变累积到一定程度导致造血干细胞分化异常的克隆性病变。遗传异质性是急性白血病的显著分子生物学特征之一,包括染色体易位、倒位、缺失以及基因点突变等不同类型的分子生物学异常导致造血干祖细胞分化受阻,导致幼稚细胞积累,引发白血病。尽管化疗以及骨髓移植已经广泛的用于白血病的治疗并取得了一定的进展,但是不同类型的体细胞突变以及治疗过程中的克隆演变仍然是复发耐药的主要原因之一,精确解析白血病患者突变谱对于预后分层、辅助诊断、靶向药物选择等方面具有非常重要的意义。随着测序技术的发展,越来越多的染色体异常以及急性白血病相关的基因突变被鉴定出来,尤其是二代测序技术由于其高通量、成本低等原因使其迅速成为白血病领域临床与基础研究的首选。除了已经明确的NPM1、FLT3-ITD、CEBPA和c-KIT四种基因,近年来应用高通量测序技术在急性白血病患者中发现越来越多的体细胞突变,然而仍然存在大量急性白血病患者缺乏特异的分子标志物。解读海量的测序数据,建立基因突变与患者预后尤其是造血干细胞移植预后关系的数据库需要大规模临床样本队列研究,这在我国尚处于起步阶段。本研究通过分析206例急性髓系白血病化疗缓解后接受异基因造血干细胞移植的中国患者的预后并分析其FLT3、DNMT3A基因突变,发现携带FLT3-ITD和DNMT3A R882双突变的患者临床上表现为较高的白细胞数以及较低的完全缓解率,异基因造血干细胞移植后,携带FLT3-ITD和DNMT3A R882双突变的患者显示出更高的2年累积复发率以及更低的2年总生存率和无白血病生存率。多因素分析显示FLT3-ITD和DNMT3A R882双突变可以作为异基因造血干细胞移植的独立的不良预后因素。此外,我们分析了164例成人B系急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的基因突变与预后情况,发现IKZF1基因突变是ALL患者异基因造血干细胞移植预后的一个独立风险因素,尤其在BCR-ABL阳性的患者中,IKZF1基因突变显著影响患者预后。此外我们还利用探针捕获的方式,建立了基于高通量测序的多基因联合检测急性白血病基因突变的方法,通过检测指甲DNA与骨髓DNA中的基因突变区分胚系突变与体细胞突变。50例急性白血病患者的测序数据表明,AML-ETO、MLL-AF4、KRAS、NRAS以及FLT3等体细胞突变高频出现于我国初诊白血病患者群体中,这些突变可以用来作为MRD的检测指标。除此之外,我们利用该捕获芯片分析了6例JMML患者的突变,结合临床指标,明确了患者的治疗方案,避免了不必要的造血干细胞移植,为JMML患者个体化治疗提供了探索性研究。综上所述,本研究通过分析急性白血病患者的基因突变与预后的关系,发现FLT3-ITD和DNMT3A R882双突变以及IKZF1可作为AML以及成人B-ALL预后不良的独立预后因素,为急性白血病的临床预后分层以及靶向药物选择提供了新的参考,同时建立了一种基于高通量测序的多基因联合分析白血病的新方法,为白血病的临床和科研提供了新的工具。