放疗是恶性肿瘤最主要的治疗方式之一,约50%的恶性肿瘤患者在其治疗过程中都会接受放疗。然而,因肺对辐射中度敏感,放射性肺损伤是胸部肿瘤放疗的常见并发症,它不仅严重影响肿瘤患者的正常治疗和生活质量,也是限制放疗应用最主要的因素。因此,寻找有效防治放射性肺损伤的药物具有非常重要的临床意义。本文第一章首先概述了胸部肿瘤放疗的应用进展,详细介绍了放疗的技术发展、临床应用及面临的挑战,然后综述了放射性肺损伤的研究进展,讨论了放射性肺损伤的发病机制、相关的信号通路及影响因素,最后总结了目前临床上防治放射性肺损伤的药物。在第二章中,我们建立了放射性肺损伤模型并考察了穿心莲内酯的作用。用6 MV-X线直线加速器进行单次全胸照射(小鼠双肺)18 Gy。从照射后24 h开始,每两天一次进行腹腔注射给药,持续4周。我们发现,放射后给予穿心莲内酯,第4周,第8周小鼠肺部炎症细胞的浸润显著减少,NF-κB的激活被抑制,ILs、TNF-α、TGF-β等水平明显降低,肺泡充血、肺泡壁增厚,肺泡腔变小等病理改变也显著减轻,提示穿心莲内酯对放射引起的肺炎及肺损伤有明显的改善作用。与此同时,放射20周后模型组小鼠肺部的肌成纤维细胞大量增生,α-SMA和胶原等的表达明显升高,肺纤维化水平显著增加,穿心莲内酯给药组小鼠的上述症状得到明显改善,生存率显著提高。这些实验结果提示穿心莲内酯可以有效改善放射性肺损伤。在第三章中,我们从巨噬细胞活化及肺上皮细胞间质转化(EMT)这两个关键事件出发研究穿心莲内酯改善放射性肺损伤的机制。实验数据显示,穿心莲内酯可以抑制放射导致的巨噬细胞Caspase-1,GSDMD剪切活化,抑制巨噬细胞依赖Caspase-1的细胞死亡,减少IL-1α,IL-1β,TNF-α等细胞因子的产生、释放,降低乳酸脱氢酶(LDH)的释放。在TGF-β诱导的上皮间质转化过程中,穿心莲内酯可以抑制TGF-β/Smad信号通路,逆转上皮特异性标志分子E-cadherin的缺失,抑制间质特异性标志分子N-cadherin,Vimentin,α-SMA的表达,阻断上皮间质转化。根据以上研究结果,我们推断穿心莲内酯改善放射性肺损伤的的机制为:在早期阶段通过抑制巨噬细胞活化改善放射性肺炎,在晚期阶段通过抑制肺上皮细胞上皮间质转化改善放射性肺纤维化。在第四章中,结合实验室的前期工作,我们考察了穿心莲内酯靶蛋白嘌呤霉素敏感的氨肽酶(PSAP)对巨噬细胞活化及肺上皮细胞上皮间质转化的调控作用。利用PSAP基因条件性敲除小鼠、慢病毒等工具,我们发现PSAP可以负调控巨噬细胞的活化焦亡及肺上皮细胞上皮间质转化,PSAP缺失时穿心莲内酯的作用显著减弱,提示穿心莲内酯通过靶向PSAP抑制巨噬细胞活化及肺上皮细胞上皮间质转化。综上所述,我们发现穿心莲内酯作用于PSAP,在疾病发展早期阶段通过抑制巨噬细胞的活化和焦亡改善放射性肺炎,在晚期阶段通过抑制肺上皮细胞上皮间质转化改善放射性肺纤维化,从而对放射性肺损伤呈现出良好的防治效果。本研究从解决临床问题出发,为放射性肺损伤的临床治疗提供了新的潜在候选药物,同时通过药物作用机制的研究,发现PSAP调控巨噬细胞焦亡及上皮间质转化的新功能。