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该文以大鼠为动物模型对美普他酚进行药物动力学研究,并对其几种前体药物进行动物生物利用度评价.以提高生物利用度为标准筛选合适的前体药物,同时对筛选所得的前体药物进行初步生物药剂学研究.第一部分 通过建立符合新药研究中对分析方法的特异性、专一性、精密度、精确度和线性范围要求的大鼠血浆中美普他酚浓度高效液相分析方法,对6只雌性大鼠进行双周期自身交叉的灌胃给药(25mg/Kg体重)和静脉注射给药(8mg/Kg体重)的绝对生物利用度研究.用药物动力学数据处理3P97软件包中的3P87软件对给药后不同时间点的血药浓度数据进行药物动力学模型拟合,结果示:两种给药途径给药后的血药浓度经时数据均符合药物动力学二室模型.拟合得灌胃给药和静脉注射给药后的主要药物动力学参数T<,1/2α>、T<,1/2β>、K<,21>、K<,12>和K<,10>分别为:0.527(±0.208)和0.496(±0.171)h,4.020(±1.663)和4.198(±3.412)h,0.360(±0.217)和0.340(±0.259)h<-1>,0.887(±0.341)和1.189(±0.335)h<-1>及0.300(±0.097)和0.238(±0.129)h<-1>.经交叉给药后的配对t-检验示:两种给药途径的上述各药动学参数均无统计学差异.第二部分 通过灌胃(口服)给予大鼠等摩尔剂量的不同前体药物和美普他酚,进行多周期自身交叉相对生物利用度实验.相对生物利用度数据显示:前体药物X和Y较母体药物(美普他酚)的生物利用度分别有不同程度的提高.其相对生物利用度分别为146.22﹪(±21.56,n=6)和348.51﹪(±160.36,n=6).同时,前体药物在体外血浆中的研究表明:这些酯类前体药物在体外易被血浆中酶所水解.前体药物112832和X的水解半衰期分别为12.3和26.8 min,其它前体药物水解过快,无法准确测定其水解半衰期.实验中使用血浆酯酶抑制剂,在获得全血后,立即加入血浆酯酶抑制剂,避免了在分离血浆及处理过程中前体药物的体外酶和化学水解性降解.各种前体药物结构中酯键的稳定性和在体外血浆中的水解速率与生物利用度数据具有一定的关系,即酯键越稳定,水解越慢,其生物利用度越高.第三部分根据第二部分生物利用度实验筛选结果,对前体药物X进行大鼠消化道在体局部吸收实验.结果显示前体药物X在整个肠段具有较好的吸收,但在胃部吸收较差,这与其易在胃部水解成母体药物美普他酚有关.综合结果表明:美普他酚的前体药物X可显著提高大鼠胃肠道给药的生物利用度.同时,前体药物X在肠道不同部位具有较好的吸收,前体药物X适合于开发成经肠道吸收的高生物利用度口服制剂.