聚酮类天然产物的修饰及RDCs在天然产物结构确认方面的应用

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天然产物是临床药物的重要来源之一。然而,绝大多数天然产物不能完全满足临床药物所需要的特点,如水溶性能好、吸收性能强、稳定性能高、活性作用强以及毒副作用低等。对天然产物进行适当的修饰与改造以满足临床药物的特点势在必行,精简结构、骨架迁移、环-链变换、增加基团或片段、电子等排、优势结构是最常见的修饰手段。  Dalepkon A是本实验室从螳螂肠道共生真菌Daldinia eschscholzii IFB-TL01分离得到的聚酮类化合物,其具有很强的延缓肝纤维化活性。但是其生物合成途径还是一个谜。同时,在知晓其药理活性和药效基团的基础上,对其进行结构简化修饰以达成药目的是一项很有意义的工作。  本文第二章主要是利用IFB-TL01分离得到的另一天然聚酮产物dalesconol A,在碳酸钾的作用下,发生一系列Michael加成和氧化反应,最终生成dalepkon A骨架类似的dalepkon F,G,H等化合物。从化学角度初步确认了dalepkon A类化合物的生物合成途径。另外,本文第三章主要是通过简单修饰合成了简化的dalepkon A类卤代茚酮类化合物三个,遗憾的是三个化合物都没有目标延缓肝纤维化活性,有一定的SOD和ROS活性。简化修饰的dalepkon A类α-溴甲基吡啶茚氢化合物,其具有很好的延缓肝纤维化活性(IC50=0.86μM)。  天然产物的结构确定一直是天然产物学中的重中之重。利用常规的化学位移(δ),3J耦合以及NOE效应,绝大部分的分子的结构信息可以被推测出来,然而二者却存在一定的局限。RDCs是一个可以提供分子内原子间的距离和角度的核磁参数。然而,在一般各向同性溶液中,分子的RDCs由于布朗运动而被平均为零。为了测量RDCs,需要一种定向介质使分子在磁场中呈现一定的定向排列。近20年来主要有两种定向介质可供使用:可拉伸凝胶(PDMS,PAN,PS,PVAc,PH,PMMA)和液晶(PBLG,polyisocyanates,polyacetylenes)。2014年,本实验室发现了一种新型液晶定向介质:氧化石墨烯液晶,其具有很多其他定向介质不具备的优点:制备简单,低浓度,无背景峰。但同时也有一些缺点限制了应用。  本文第四章是在氧化石墨烯的基础上,利用缬氨酸衍生物单体自聚合接枝到氧化石墨烯表面,形成具有二维高分子刷的修饰氧化石墨烯(f-GO)。f-GO通过SEM、TGA等进行确认,同时利用氘谱NMR证实其在纯DMSO中形成了液晶相。之后利用双氢青蒿素,雌素酮,Boc-L-色氨酸,异松蒎醇,薄荷醇等涵盖各种功能团的有机分子作为测试分子;利用1H-13C CLIP HSQC实验测试提取分子的RDCs值,并通过Mspin软件计算对比分析并得到较好的结果,表明f-GO液晶能在纯DMSO体系中作为定向介质实现有机分子的弱定向,实现RDCs测定。此外,还进一步研究了f-GO定向能力的影响因素:温度、浓度、二维高分子刷密度以及氧化石墨烯片层大小。总之,我们得到了可以很好分散于纯DMSO的具有二维高分子刷的f-GO弱定性介质,其具有如下特点:低浓度、低粘度、无背景峰、同芳香化合物间无π-π堆积效应,稳定性高且定向能力可调。
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