背景:动脉粥样硬化(AS)是一种以脂质异常聚积动脉管壁为典型特征的病理学表现，其引发的心脑血管系统疾病正严重危害人类健康与生命。其中内皮功能障碍(ED)被认为是AS形成发展过程中启动环节之一，改善和预防内皮细胞功能紊乱一直是防治AS的探讨热点和研究难点。　　硒蛋白S(SelS)是一种位于内质网膜上的单次跨膜蛋白，其组织分布广泛，在肝脏、脂肪、骨骼肌、肾脏、胰岛及血管等器官组织中均有表达。SelS主要生物学功能包括调节内质网应激、抵抗氧化应激、调控炎症反应及参与糖脂代谢。在促炎症因子中，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是代谢性疾病及炎症性疾病中致ED关键影响因子之一，目前SelS在血管内皮细胞功能紊乱中的作用尚不清楚，故本研究探讨SelS对TNF-α诱导内皮功能紊乱的影响及其相关机制。　　方法:高脂饮食(HFD)喂养低密度脂蛋白受体基因敲除(LDLR KO)小鼠16周，免疫组化检测该小鼠主动脉含生长因子样模体粘液样激素样受体（EMR1，又称F4/80）、肿瘤坏死因子受体-1(TNFR-1)、磷酸化的核因子-κB p65(p-NF-κB p65)及SelS表达水平;应用外源性重组人TNF-α及相关通路抑制剂处理人脐静脉内皮细胞(HUVECs)，采用蛋白免疫印迹及实时定量聚合酶链式反应等方法观察TNF-α诱导HUVECs功能紊乱的情况并明确TNF-α诱导HUVECs功能紊乱的分子机制;应用DNA重组技术构建pcDNA3.1-SelS重组质粒及RNA干扰技术构建SelS特异性小干扰RNAs以调控内皮细胞SelS表达，从而研究SelS对TNF-α诱导血管内皮细胞功能紊乱的影响及相关机制。　　结果:HFD喂养的LDLR KO小鼠主动脉粥样硬化病变区炎性指标及SelS表达升高:与普通饮食喂养小鼠相比，HFD喂养的LDLR KO小鼠主动脉粥样硬化病变区F4/80表达增多（0.11±0.01vs0.06±0.01，p＜0.01）、TNFR-1表达增多（0.010±0.004vs0.003±0.003，p＜0.01）、p-NF-κB p65表达增多（0.010±0.004vs0.003±0.002，p＜0.01）及SelS表达增多（0.06±0.02vs0.010±0.004，p＜0.01）。　　TNF-α诱导血管内皮细胞功能紊乱:与对照组比较，TNF-α组细胞存活率降低[（53.93±11.20）(％)vs（93.42±7.63）(％)，p＜0.01]、一氧化氮(NO)含量降低（1.07±0.22mmol/ml vs2.12±0.28mmol/ml，p＜0.01）、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)mRNA水平下降（0.56±0.11vs1.01±016，p＜0.05）、eNOS蛋白表达减少（0.55±0.17vs2.17±0.23，p＜0.01），而内皮素-1(ET-1)mRNA水平升高（645±1.06vs0.93±0.64，p＜0.01）、活性氧自由基(ROS)产生增多(220.36±40.95vs117.66±16.27,p＜0.01)。　　与对照组比较，TNF-α组单核细胞粘附到内皮细胞数量增多（554±111.45vs110±13.45，p＜0.01）、细胞上清细胞间粘附分子-1(sICAM-1)水平升高（56.97±8.12pg/ml vs12.23±4.43pg/ml，p＜001）、上清血管细胞粘附分子-1(sVCAM-1)水平升高（150.13±22.30pg/ml vs17.56±9.08pg/ml，p＜0.01），TNF-α组细胞ICAM-1mRNA水平升高（12.31±2.01vs1.03±0.66，p＜0.01）、VCAM-1mRNA水平升高（2574±4.54vs0.90±0.63，p＜0.01）、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)mRNA水平升高（5.61±1.18vs0.97±0.21，p＜0.01）、白介素-8（IL-8）mRNA水平升高（3.39±0.53vs1.07±022，p＜0.01）、白介素-6(IL-6)mRNA水平升高（476±1.06vs1.00±0.49，p＜0.01）、白介素-1β(IL-1β)mRNA水平升高（3.00±0.45vs1.00±0.45，p＜0.01）。　　TNF-α诱导血管内皮损伤与p38丝裂原激活蛋白激酶(p38MAPK)和核因子-κB(NF-κB)通路激活的关系:与对照组比较，TNF-α组细胞p-p38MAPK表达增多（1.23±0.27vs0.29±012，p＜0.01）、下游磷酸化的原癌基因(p-c-jun)表达增多（0.85±0.15vs0.11±0.07，p＜0.01），磷酸化的κB抑制蛋白α（p-IκBα）表达增多（0.87±0.14vs0.28±0.17，p＜0.01）、磷酸化的IκBα激酶β(p-IKKβ)表达增多（0.61±0.13vs0.17±0.22，p＜0.05）、胞核NF-κB p65表达增多（1.32±0.24vs0.69±0.16，p＜0.01），而胞浆NF-κB p65表达减少(0.39±0.17vs1.22±0.24，P＜0.01)。与TNF-α组相比，应用p38MAPK通路抑制剂(SB203580)后细胞ICAM-1蛋白表达减少（0.10±0.09vs095±0.17，p＜0.01）、VCAM-1蛋白表达减少(0.59±0.24vs2.56±0.35,p＜0.01)、IL-6mRNA水平下降（2.66±0.74vs5.24±0.96,p＜0.01）、IL-1βmRNA水平下降（1.47±0.69vs3.29±0.69,p＜0.01）、MCP-1mRNA水平下降(2.33±0.83vs7.73±0.10,p＜0.01)、IL-8mRNA水平下降（1.30±0.23vs3.94±0.72,p＜0.01），应用NF-κB通路抑制剂(S2882)后细胞ICAM-1蛋白表达减少（0.12±0.11vs0.95±0.17,p＜0.01）、VCAM-1蛋白表达减少(0.08±0.09vs2.56±0.35,p＜0.01),IL-6mRNA水平下降（1.81±0.76vs5.24±0.96,p＜0.01）、IL-1βmRNA水平下降（1.19±0.66vs3.29±0.69,p＜0.01）、MCP-1mRNA水平下降（1.85±1.23vs7.73±0.10,p＜0.01）、IL-8mRNA水平下降（1.32±0.32vs3.94±0.72,p＜0.01）。　　高表达SelS在TNF-α诱导血管内皮损伤中的作用及其机制:与TNF-α+E-Vector组相比，TNF-α+pc-SelS组细胞存活率升高[（81.76±1.47）(％)vs(51.37±11.30)(％)，p＜0.01]、NO含量增多(1.71±0.31mmol/ml vs1.08±0.26mmol/ml,p＜0.01)、eNOS mRNA水平升高(0.81±0.10vs0.53±0.18,p＜0.05)、eNOS蛋白表达增多（1.30±0.22vs0.50±1.06,p＜0.01），而ET-1mRNA水平下降(3.64±0.99vs6.65±1.05,p＜0.01)、ROS释放减少（126.20±31.72vs221.63±40.27,p＜0.01）。　　结论:HFD喂养的LDLR KO小鼠主动脉粥样硬化病变区SelS表达增加，说明SelS可能参与AS的反应进程。TNF-α引起血管内皮细胞功能紊乱并激活p38MAPK和NF-κB信号通路，应用p38MAPK通路抑制剂和NF-κB通路抑制剂后减轻TNF-α诱导的内皮损伤，说明TNF-α通过激活p38MAPK和NF-κB信号通路诱导内皮细胞功能紊乱。　　高表达SelS抑制TNF-α诱导的内皮损伤及p38MAPK和NF-κB通路激活，低表达SelS促进TNF-α诱导的内皮损伤及p38MAPK和NF-κB通路激活，说明SelS在TNF-α诱导的内皮损伤中发挥保护作用并且与其影响p38MAPK和NF-κB信号通路的激活相关。SelS可能成为防治血管内皮损伤研究的新靶点，尤其在以炎症反应贯穿始终、以内皮损伤为关键环节的AS中得以体现。