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糖尿病肾病是导致终末期肾脏病的主要原因。糖尿病肾病动物模型的建立对于深入研究糖尿病肾病发病机制、探讨相关药物作用及作用机制具有重要意义。然而，目前所报道的糖尿病肾病模型尚存在问题：一是肾损害发生相当缓慢；二是因使用较高剂量链脲佐菌素导致严重高血糖而不得不使用外源性胰岛素维持血糖浓度。针对这些问题，本研究首先建立糖尿病肾病的动物实验模型，并观察模型大鼠一般状况、血压、血糖、24h尿蛋白定量、肾功能及病理改变。有研究表明，蛋白尿、高血压是糖尿病肾病的重要临床表现，且蛋白尿与高血压的严重程度与患者的预后密切相关，有效地控制蛋白尿和高血压可延缓糖尿病肾病进展为慢性肾衰竭。纯中药制剂百令胶囊是采用生物工程方法分离的冬虫夏草菌种经低温发酵精心研制而成，主要成分是D-甘露醇、虫草酸、载体生物碱、19种氨基酸、多种维生素及微量元素。百令胶囊可以保护肾小管Na+-K+ATP酶，促进肾小管上皮细胞产生并分泌表皮因子，增加免疫活性，从而促进肾小管上皮细胞再生，抑制肾小管萎缩和肾间质纤维化。目前有关百令胶囊在糖尿病肾病治疗中的作用机制尚不清楚。本研究在成功造模的基础上，进一步观察百令胶囊对糖尿病肾病大鼠的保护作用，及初步探讨了百令胶囊对糖尿病肾病大鼠的保护机制。新近研究表明，糖尿病肾病是以进行性肾纤维化为特征的肾脏疾病，且发现生长因子和细胞因子在糖尿病肾病的发生、发展过程中起重要作用。其中转化生长因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）都是其病理进程中的关键因子。有研究显示，某些中药成分可通过作用于TGF-β1和CTGF，起到延缓糖尿病肾病大鼠疾病进展的作用。本研究第二部分的实验一结果显示，纯中药制剂百令胶囊可以明显降低糖尿病肾病大鼠的血压，减少糖尿病肾病大鼠的24h尿蛋白定量，减轻肾组织免疫病理损伤，改善肾功能，降低血糖。在上述研究基础上，进一步探讨了百令胶囊对糖尿病肾病大鼠TGF-β1和CTGF表达的影响。阐明了糖尿病肾病的免疫病理损伤机制及百令胶囊对糖尿病肾病保护作用的内在机理。第一部分糖尿病肾病大鼠模型的建立目的建立糖尿病肾病大鼠模型，观察模型大鼠一般状况、血压、血糖、24h尿蛋白定量、肾功能及病理改变。方法32只大鼠随机分为对照组，和糖尿病肾病模型组（模型组），分别按不同观察时间（4、12w）再分为2组，每组8只。应用链脲佐菌素（STZ）诱导右肾切除大鼠糖尿病肾病模型，测定血糖及24小时尿蛋白定量；通过全自动生化仪检测血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN），并计算内生肌酐清除率Ccr；通过光镜和电镜观察肾脏病理变化。结果模型组大鼠于注射STZ后2、4、6、8、12周末，血糖明显高于对照组。12w模型组大鼠的平均动脉压、24h尿蛋白定量、BUN、Scr均明显高于对照组大鼠，而Ccr低于对照组大鼠，均P＜0.05。进一步观察发现，模型组大鼠肾小球硬化指数与肾小管损伤指数较对照组均明显增高，均P＜0.05。结论糖尿病肾病模型制作成功，为探讨药物干预治疗作用及其机制奠定了良好的模型基础。第二部分百令胶囊延缓糖尿病肾病大鼠肾损害的作用研究实验一百令胶囊对糖尿病肾病大鼠生化指标及肾组织病理学改变的影响目的观察百令胶囊对糖尿病肾病大鼠血压、血糖、24h尿蛋白定量、肾功能及大鼠肾组织病理变化的作用。方法24只大鼠随机分为对照组、模型组、治疗组，每组各8只。复制模型成功两天后，治疗组每日灌胃百令胶囊（2.5g/kg），模型组及对照组每日给予等量的饮用水，测定血糖及24h尿蛋白定量；通过全自动生化分析仪血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN），并计算内生肌酐清除率Ccr；通过光镜观察肾脏病理变化。结果给药12w后，模型组大鼠血糖、平均动脉压、24h尿蛋白定量、Scr、BUN及左肾/体重均明显高于对照组大鼠，而Ccr显著低于对照组大鼠，均P＜0.05，且肾组织出现了较明显的病理损伤；经百令胶囊治疗后，大鼠平均动脉压、24h尿蛋白定量、Scr、BUN及左肾/体重均明显减低，均P＜0.05，血糖减低，Ccr显著增高，P＜0.05，肾组织病理损伤明显减轻。结论百令胶囊对糖尿病肾病大鼠具有肾保护作用。实验二百令胶囊对糖尿病肾病大鼠肾组织转化生长因子-β1和结缔组织生长因子表达的影响目的观察百令胶囊对糖尿病肾病大鼠肾组织转化生长因子-β1（TGF-β1）和结缔组织生长因子（CTGF）表达的影响。方法将24只大鼠随机分为对照组、模型组、治疗组共三组，每组各8只。通过RT-PCR和免疫组织化学的方法检测肾组织中TGF-β1和CTGFmRNA及蛋白的表达。结果对照组大鼠肾组织可低水平表达TGF-β1和CTGF，模型组大鼠肾组织TGF-β1和CTGF的表达显著上调，均P＜0.05。经百令胶囊治疗后，大鼠肾组织的TGF-β1和CTGFmRNA及蛋白的表达显著下调，均P＜0.05。进一步相关分析显示，TGF-β1、CTGF表达随肾组织病变程度加重而明显上调，两者的表达量与肾小球硬化指数与肾小管损伤指数明显相关，均P＜0.05。结论百令胶囊可通过减少糖尿病肾病大鼠肾组织TGF-β1和CTGF的表达，而减轻糖尿病肾病大鼠肾组织损伤。