研究背景及目的大气污染是非传染性疾病的重要危险因素,目前已经成为全球范围内重要的公共卫生问题。大气污染每年会导致全球700万人过早死亡,既往研究也表明,大气污染对人群总死亡率、呼吸系统疾病和心脑血管系统疾病等均有显著的健康危害效应。相较于发达国家和暴露水平更低的地区,大气污染在我国造成了更严重的疾病负担。但我国幅员辽阔,各地区大气污染的特征及暴露水平均有较大差异,大气污染的健康危害效应在我国的证据尚不充分,与不同疾病的关联也亟待更多研究证实。脑卒中是一类由于流向大脑的血液不足或脑组织血液循环出现障碍而引起局部神经功能缺失的疾病。它发病急骤,预后情况通常较差,已经成为我国造成伤残寿命调整年损失最高的疾病。从公共卫生的角度而言,大气污染是脑卒中常见和可改变的危险因素之一。有研究指出,相比高血压,大气污染可能是中低收入国家中与脑卒中风险关联更密切的危险因素。但目前我国大气污染与脑卒中风险的关联研究较少,既往大多数研究仅关注了大气颗粒物（Particulate matter,PM）的健康危害效应;对大气污染暴露水平的估计也局限于人群水平;同时,在研究大气污染与脑卒中风险的关联时,生活方式（肥胖、吸烟、饮酒、不健康的饮食及久坐等）作为与脑卒中相关的可改变危险因素,其修饰效应往往没有被研究。因此,本研究旨在基于浙江省宁波市鄞州区所有卫生服务机构的脑卒中就诊信息、已建立的鄞州区研究队列和浙江省大气污染监测资料,包括二氧化硫（Sulfur dioxide,SO2）、二氧化氮（Nitrogen dioxide,NO2）、一氧化碳（Carbon monoxide,CO）、臭氧（Ozone,O3）、PM2.5(Particulate matter less than 2.5μm,PM2.5)和PM10(Particulate matter less than 10μm,PM10),通过基于分布滞后非线性模型（Distributed lag nonlinear models,DLNMs）的时间序列研究,探索大气污染短期暴露与脑卒中就诊人次数的相关性;通过对个体大气污染暴露水平的估计,结合时间分层的病例-交叉研究设计和前瞻性队列研究设计,探索大气污染与脑卒中发作和发病风险的关联,同时分析生活方式对这种关联的修饰作用,以期为我国大气污染与脑卒中的关联提供更多真实世界的研究证据。材料与方法在基于分布滞后非线性模型的时间序列研究中,依托浙江省宁波市鄞州区健康大数据信息平台系统（Yinzhou health information system,YHIS）,以鄞州区2013年1月至2019年12月所有医疗卫生服务机构每日脑卒中就诊人次数建立了时间序列。我们收集了宁波市的大气污染和气象资料数据,利用DLNMs估计了大气污染短期暴露对脑卒中就诊数的暴露-滞后效应,结合基于类泊松回归的广义加性模型（Generalized additive models,GAMs）估计了大气污染短期暴露对脑卒中就诊数的最大累积风险比（Cumulative risk ratios,CRRs）。在时间分层的病例-交叉研究中,以课题组于2015年6月至2018年1月期间建立的普通人群队列中的脑卒中发作病例作为研究对象,根据浙江省大气污染监测数据和研究对象的居住地址,利用反向距离加权法（Inverse distance weight,IDW）,计算每个病例的大气污染个体暴露水平,利用时间分层的病例-交叉设计控制病例自身混杂因素的影响,使用条件logistic回归分析大气污染短期暴露与脑卒中急性发作之间的关联,并进一步讨论生活方式对大气污染短期效应的影响。在前瞻性队列研究中,排除了基线调查时有脑卒中疾病史的研究对象,同样采用IDW计算研究队列中每个研究对象基线时大气污染长期暴露水平,利用Cox比例风险模型分析大气污染长期暴露与脑卒中发病风险之间的关联,并进一步分析生活方式因素对大气污染长期效应的影响。结果时间序列分析自2013年1月19日起至2019年12月31日结束,共纳入分析2,538天,研究期间宁波市鄞州区所有医疗卫生服务机构脑卒中就诊总人次数为341,059人次。结果发现,大气污染短期暴露对脑卒中就诊人次数增加有显著的累积危险效应,但这种效应主要在O3和PM10中具有统计学意义,对应最大CRR值分别为1.15（95%CI:1.06-1.26）和1.44（95%CI:1.01-2.04）。进一步分析大气污染物的暴露效应和滞后效应时发现,SO2、NO2、CO、O3和PM10在不同的单日均表现出了与脑卒中就诊人次数增加的正相关关系;并且大气污染与脑卒中就诊人次数间有明显的剂量-反应关系。多污染物模型结果没有明显变化,PM2.5短期暴露表现出与脑卒中就诊人次数增加呈正相关关系。根据脑卒中亚型分层,发现不同大气污染物对脑卒中就诊人次数的效应无显著变化。按年龄亚组分析发现,O3对不同年龄组就诊人次数均有显著影响,但组间差异没有统计学意义;PM10则在年轻人群中发现与脑卒中就诊人次数有正相关关系。按性别亚组分析发现,大气污染对女性脑卒中就诊人次数的影响更大,并且PM2.5也表现出对女性就诊人次数增加显著的累积危险效应。按季节亚组分析发现,大气污染与脑卒中就诊人次数的关联主要集中在春季,NO2、PM2.5和PM10都具有显著的累积危险效应;在夏季则没有观察到任何显著的关联;NO2在秋季、CO在冬季的短期暴露也都与脑卒中就诊人次数具有显著的正相关关系。在时间分层的病例-交叉研究中,最终纳入脑卒中发作病例为3,791人,平均年龄为67.8岁。结果表明,NO2短期暴露可增加脑卒中发作风险,在滞后1天（lag1）、滞后2天（lag2）、滞后3天（lag3）和滞后4天（lag4）时,均观察到NO2短期暴露浓度每增加一个四分位数间距（Interquartile range,IQR）,脑卒中的发作风险增加超过10%,相应的比值比（Odds ratios,ORs）及其95%可信区间（95%confidence intervals,95%CIs）分别为1.11（95%CI:1.01-1.23）、1.15（95%CI:1.04-1.27）、1.13（95%CI:1.03-1.26）和1.14（95%CI:1.04-1.26）。NO2短期暴露效应在滞后4天（lag04）和6天累积暴露浓度（lag06）时达到最大,对应脑卒中的发作风险均增加了27%。O3短期暴露对脑卒中发作具有一定的保护效应,在lag04和lag06时的OR值分别为0.91（95%CI:0.83-0.99）和0.90（95%CI:0.82-0.99）。按年龄分层分析发现,大气污染短期暴露对脑卒中发作的危险效应在小于65岁组中更大。按性别分层分析发现,在男性或女性人群中,NO2短期暴露的效应值没有统计学意义。按季节分层分析发现,在春季,NO2短期暴露对脑卒中发作具有显著的危险效应,并且这种效应在秋季更强。在秋季,CO短期暴露增加脑卒中发作危险,而O3则具有一定的保护效应。按不同生活方式分层分析发现,在超重及肥胖组、体育锻炼缺乏组、过去吸烟和过去饮酒组中,NO2与脑卒中发作的关联强度最大。在前瞻性队列研究中,共纳入18岁以上的居民32,585人,其中男性13,398人（41.1%）,女性19,187人（58.9%）,总随访时间为114,217.9人年,最终确定队列中脑卒中发病病例3,655人。调整性别、年龄、婚姻状况、受教育程度和家庭年收入、慢病史（高血压和糖尿病）、BMI、吸烟史、饮酒史和体育锻炼情况后,发现长期暴露于NO2、CO、PM2.5和PM10与脑卒中发病风险均有关,其对应风险比（Hazard ratio,HR）分别为1.22（95%CI:1.04-1.42）、1.22（95%CI:1.06-1.41）、1.14（95%CI:1.01-1.28）和1.14（95%CI:1.01-1.29）。然而,O3长期暴露对脑卒中发病具有一定的保护效应,HR值为0.87（95%CI:0.77-0.98）。大气污染长期暴露与未明确类型的脑卒中发病具有剂量-反应关系,最高浓度PM2.5长期暴露增加未明确类型的脑卒中的发病风险,HR值为1.16（95%CI:1.04-1.30）,而其他大气污染物与不同亚型脑卒中没有统计学关联。大气污染长期暴露与脑卒中发病风险的关联强度在不同亚组人群中存在一定的异质性。按年龄、性别分层分析发现,大气污染长期效应在老年人群中更加明显,在65岁及以上人群中,SO2、NO2、CO、PM2.5和PM10长期暴露均与脑卒中发病风险有关;在男性或女性人群中,没有发现大气污染长期效应与脑卒中发病风险的关联。在此基础上,进一步分析生活方式对大气污染长期效应的影响。结果发现:在低体重人群中,脑卒中发病风险大幅增加,而正常体重、超重及肥胖人群中结果没有明显变化;在不吸烟和不饮酒的人群中,大气污染长期暴露与脑卒中发病风险的关联强度较高,但在过去吸烟的人群中发现大气污染长期暴露的效应最大;经常体育锻炼人群中,大气污染长期暴露后脑卒中发病的风险较其他人群更低。结论本研究发现大气污染短期、长期暴露均与脑卒中有关,能显著增加脑卒中发作和发病的风险。NO2短期暴露在不同滞后时期都对脑卒中发作表现出了显著的风险效应,而长期暴露于NO2、CO、PM2.5和PM10均可增加脑卒中的发病风险。研究结果还表明,大气污染对脑卒中的健康危害效应受到整体大气污染暴露水平、研究对象易感性、人口学特征和社会经济学因素等多方面影响,不同亚组人群中大气污染对脑卒中风险的关联存在较大的差异。研究结果为大气污染与脑卒中的关联提供了科学证据,有助于脑卒中的人群防治。