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丙型肝炎病毒(HCV)感染是慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的一种重要病因,全球超过1.7亿人口感染此病毒,其中中国人群感染者超过0.4亿,可见病毒性丙型肝炎已经成为我国乃至全球严重的社会和公共卫生问题。HCV感染后,只有20%~30%会自发性清除,但70%~80%将会变为慢性持续感染,如得不到有效治疗,大约30%的慢性持续感染者最终会发展成肝硬化和肝癌。HCV感染的临床表现及转归存在差异,人们最初主要从病毒方面探讨其与临床表现及转归的关系,HCV基因型被认为是能够预测疗效的主要指标。在抗病毒治疗过程中,不同基因型病毒感染者抗病毒疗效不同,而对于同一种基因型病毒感染,不同种族甚至不同个体间对干扰素(IFN)抗病毒治疗的应答也有很大差异,对此难以解释,因此人们开始探讨宿主因素与抗病毒疗效的关系。近年的研究发现不仅病毒的基因型与疗效有关,而且宿主基因变异在HCV感染治疗疗效与不良反应预测中起着重要作用。有研究发现,即使种族、临床表现相同的人群中,甚至被同一种基因型病毒感染,临床结局在个体间也有很大差异。由此可见,在HCV感染后,病毒基因型、宿主的种族和临床表现并不能完全解释为何疾病的自然转归不同这一问题。近年来,国内外关于宿主遗传基因多态性与HCV感染转归的研究成果不断涌现,相继报道了HCV感染相关的人类白细胞抗原(HLA)、炎症趋化因子类、白细胞介素(IL)和IFN刺激基因、IL28B等多个基因的多态性与HCV感染转归相关。溶血性贫血是干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗过程中发生的严重的副作用,据统计,整个治疗过程中发生率达54%,导致10%-14%的患者在治疗过程中不得不减少利巴韦林的剂量,严重者甚至终止治疗,进而影响病毒应答率。RBV吸收进入血后被红细胞摄入,在红细胞内由磷酸转移酶磷酸化而被激活,再被释放而发挥抗病毒作用。但是,RBV在红细胞内磷酸化过程中可以因消耗了GTP而影响了红细胞中ATP的合成,进而可诱发溶血性贫血。肌苷三磷酸酶(inosine triphospatase,ITPA)可以特异性的识别肌苷三磷酸(inosine triphosphate,ITP)和黄嘌呤核苷三磷酸(包括它的脱氧核糖形式),通过催化磷酸酐键的水解而降解它们,释放出焦磷酸盐。当ITPA基因发生突变时,由于可影响ITPA活性,故可使ITP在红细胞中累积。ITP可以替代GTP在腺嘌呤琥珀酸合酶(adenylosuccinate synthase,ADSS)的作用下合成ATP,补充因RBV消耗GTP进而对ATP合成的影响,从而降低溶血性贫血的发生风险。2010年美国Fellay研究组进行的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)发现两个编码ITPA基因位点的变异与慢性丙型肝炎治疗过程中利巴韦林相关溶血性贫血的发生相关。一个是位于2号染色体外显子基因的单核苷酸多态性位点(ITPA rs1127354,P32T),另一个是位于2号染色体内含子基因的单核苷酸多态性位点(ITPA rs7270101,IVS2)。但是来自日本和韩国的研究只发现ITPA rs1127354位点单核苷酸多态性与RBV诱导的溶血性贫血相关,而未发现被调查人群有ITPA rs7270101位点变异。到目前为止,尚未有人注意到RBV诱导的溶血性贫血与中国人群ITPA基因多态性的关系。至于ITPA单核苷酸多态性与RBV抗HCV疗效是否存在直接关联,目前尚需要更广泛的研究证据。人们还需要进一步探讨是因为ITPA遗传上的差异影响到溶血性贫血的发生进而影响RBV剂量而影响抗HCV疗效,还是ITPA遗传多态性直接与抗HCV疗效相关。美国Thompson研究组在针对1型HCV感染者的研究以及挪威Eskesen研究组在针对HCV2/3型感染者的研究中,均发现ITPArs1127354和rs7270101位点的单核苷酸多态性与RBV相关溶血性贫血发生相关,而并不影响抗HCV疗效。日本Sakamoto研究组通过一项临床研究也发现ITPA基因多态性是通过影响抗病毒治疗过程中的利巴韦林剂量,间接影响HCV2/3及低病毒载量的1型HCV感染者的SVR率,但对高病毒载量的1型HCV感染者的SVR率没有影响。甚至也有研究表明ITPA基因多态性可通过影响RBV的应用剂量而间接影响RBV联合直接抗病毒药(DAAs)Sofosbuvir或Simeprevir的抗病毒疗效。然而另一来自美国Rembeck等的临床研究则发现在慢性HCV2/3型感染者中宿主ITPA rs1127354和rs7270101位点的单核苷酸多态性本身就直接与抗病毒疗效相关,且独立于RBV的剂量。但是到目前为止尚无在独立于RBV剂量前提下,针对HCV基因1型患者探讨ITPA单核苷酸多态性与长期抗病毒疗效关系的报道,而且也尚未有关其与患者长期预后关系的研究。既然ITPA遗传多态性与抗HCV疗效间的关系尚存在争议,因此有必要通过国际范围内不同地域,不同种族的大样本的研究,进一步探讨其是单纯通过增加RBV诱导溶血性贫血的几率而间接影响抗病毒疗效,还是其本身就与抗病毒的疗效乃至疾病的转归相关。