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心血管病是当今世界对人类健康造成威胁的重大疾病,发病率和死亡率高,并有向低龄化发展的趋势。而心绞痛和心肌梗塞是最严重的急性心血管疾病之一。扩张血管药物单硝酸异山梨酯(5-ISMN)和抗血小板药物阿司匹林(ASA)是目前常用的抗心绞痛、心肌梗塞药物。本文开发的复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯(ASA-5-ISMN)缓释片,可以发挥三者的协同作用及各自的优势,更好地预防心绞痛和继发性心肌梗塞,也可以防止漏服和中途停用阿司匹林的现象发生本课题将ASA制成肠溶微丸,然后压制成片,这样能有效克服因长期服用ASA而引起胃粘膜出血、溃疡等副作用,同时具有释药重现性好、生物利用度高、个体差异小等微丸制剂的优点；将5-ISMN制成缓释片,可使药物缓慢释放,消除峰谷现象,使药物作用时间延长、减少了服药次数、降低副作用,提高药物的安全性和患者服药的顺应性。研究内容主要包括阿司匹林肠溶微丸的制备、单硝酸异山梨酯缓释片的制备、复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯缓释片的制备与质量研究、复方缓释片的体外释药性与稳定性研究。1.ASA肠溶微丸及其片的制备建立了ASA肠溶微丸质量评价的主要指标及测定方法。建立了紫外分光光度法测定ASA肠溶微丸体外释放度和含量,并进行了方法学考察,结果表明,该法准确、可靠,为ASA肠溶微丸处方筛选和工艺优化提供理论依据。对ASA肠溶微丸处方工艺进行了研究。针对ASA的理化性质,采用粉末层积法制备ASA微丸。以微丸的性状、崩解时间、溶出度为质量评价指标,通过单因素考察和正交试验设计优化丸芯的最佳处方和工艺；以ASA的含量及其在0.1mol/L HCl和pH6.8PBS中的释放度为评价指标,对肠溶材料及包衣工艺进行考察,确定最佳处方和工艺制备ASA肠溶微丸；以片剂的硬度、脆碎度、含量及释放度为评价指标,对微丸片剂的处方及工艺进行考察。结果表明,粉末层积法制备ASA丸芯,表面圆整,脆碎度0.1%左右,适合肠溶包衣,该法操作简便,制备工艺稳定,重现性良好；离心制丸机制备的ASA肠溶微丸,粒径在0.4～1.0mm,流动性好,抗压强度高,符合压片要求；压制的片剂各项性能指标均符合片剂要求,含量为标示量90%～110%,在0.1mol/HCl溶液中释放度<10%,在pH6.8PBS中释放度>95%,均符合标准要求。2.5-ISMN缓释片的制备建立了5-ISMN缓释片质量评价的主要指标及测定方法。通过方法学考察,建立了UV法测定5-ISMN缓释片的释放度和含量,所建方法准确、可靠,适合单硝酸异山梨酯缓释片的处方筛选和工艺研究。对5-ISMN缓释片的处方和制备工艺进行了研究。针对5-ISMN的理化性质,采用亲水凝胶骨架技术制备5-ISMN缓释片。对缓释片的缓释材料及填充材料进行研究,以缓释片的释放度及含量作为主要的评价指标,通过单因素考察和正交试验设计优化最佳处方和工艺。结果表明,制备亲水凝胶骨架缓释片,操作简便,工艺稳定,重现性良好。制备的缓释片在2、4、6与10h的累积释放限度分别为标示量的20%～45%、30%～65%、50%～75%和75%以上,含量为标示量的90%～1100%,均符合标准要求。3.复方阿司匹林和单硝酸异山梨酯缓释片的制备与质量研究按上述确定的处方工艺,采用双层压片技术制备复方ASA-5-ISMN缓释片。结果表明,将两种不同工艺制备的颗粒,通过双层压片机制备复方缓释片,操作简单、工艺稳定、重现性好、适合工业化生产。建立了两种成分含量、释放度及游离水杨酸和有关物质的HPLC测定方法。所建的HPLC法灵敏度高、专属性强,能实现复方ASA-5-ISMN缓释片的全面的质量控制。通过对自制的三批复方ASA-5-ISMN缓释片进行全面的质量检查,结果表明,三批样品质量可靠,各项质量指标均达到质量标准要求。4.复方缓释片的体外释药性与稳定性研究对自制的复方ASA-5-ISMN缓释片的体外释药性进行了研究,结果表明,复方缓释片中ASA体外释药性符合肠溶制剂的要求；5-ISMN的体外释放曲线符合Higuchi方程,Peppas方程拟合结果表明,5-ISMN体外释药机制是扩散和溶蚀的协同作用。对缓释片进行了影响因素试验、加速试验和长期试验。结果表明,ASA-5-ISMN缓释片在高湿(92.5%RH)条件下水杨酸有所增长,有关物质有所升高,在高温(60℃)和强光照射(4500Lx)条件下各检查指标与0天数据比较,无显著变化,因此,缓释片对光、热稳定,对湿不稳定,必须密封贮存；加速试验考察6个月,有关物质略有升高,但符合质量标准的要求,其他各项指标无明显变化,表明ASA-5-ISMN缓释片加速条件下稳定性良好；经长期试验稳定性考察9个月,其外观、含量、释放度、有关物质均无明显变化,因考察时间不足,仍需继续考察以确定其有效期。综上所述,本文制备的复方ASA-5-ISMN缓释片的处方合理,工艺可行,质量可控,稳定性良好。ASA体外释药性符合肠溶制剂的要求；5-ISMN体外释药符合缓释制剂的要求。研制开发的复方ASA-5-ISMN缓释片可以发挥二者的协同作用及各自的优势,更好地预防心绞痛和继发性心肌梗塞,在心脑血管疾病的治疗和预防方面具有良好的社会意义和应用价值。