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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种进行性神经退行性病变,目前没有药物能够根治。研究表明,轻度认知障碍前期已经出现β淀粉样蛋白（Amyloid β,A β）生成增多。慢性应激可以增加AD的风险,引起机体神经精神系统功能失调,导致衰老过程加速、学习记忆障碍。所以AD研究的重点应该从痴呆期转移到痴呆前期,从治疗转为预防。从调肝角度论治AD的预防与治疗具有理论基础与实践意义,疏肝治法以及疏肝药物的应用可以通过多个方面缓解AD症状,干预海马神经元变性退化。本研究运用慢性不可预知温和刺激（Chronic unpredictable mild stimuli,CUMS）模型,考察疏肝经典配伍柴胡-白芍药对防治慢性应激诱发大鼠AD易感性的作用及机制。方法:采用慢性不可预知温和刺激（CUMS）造模方法,分别在造模开始前、造模后第2、4、6、8、10周进行糖水偏爱实验、旷场实验、Morris水迷宫,然后处死大鼠取脑组织,Western-Blot检测海马中β淀粉样蛋白（Amyloid β,A β）生成和Tau蛋白磷酸的表达。建立CUMS模型,在造模第6周根据糖水偏爱率结果随机分为CUMS组、CUMS+氟西汀组（Fluoxetine）、CUMS+柴胡-白芍药对低剂量组（Low）、CUMS+柴胡-白芍药对高剂量组（High）,另有不造模的对照组（Control）,共5组。依据文献,选取氟西汀为阳性药,按5mg/（kg·d）给予灌胃治疗。柴胡-白芍药对以1:1的比例煎煮浓缩为1g/ml,按3g/（kg·d）为低剂量,9g/（kg·d）为高剂量,在第6周分组后按组别给予相应药物4周治疗。在药物治疗结束后（即实验第10周）,进行糖水偏爱实验、旷场实验、Morris水迷宫;取血清,检测大鼠血清中皮质醇含量（Corticosterone,CORT）;取大鼠脑组织,Western Blot 检测海马 Aβ 和 Tau 蛋白磷酸的表达,Aβ前体蛋白（Amyloid precursor protein,APP）、β位淀粉样前体蛋白裂解酶（β-site APP-cleaving enzyme,BACE）、糖原合成酶激酶-3（Glycogen aynthase kinase 3,GSK3 β）以及脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor,BDNF）及其受体酪氨酸激酶B（Tyrosine kinase B,TrkB）和环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein,CREB）表达的影响。通过尼氏染色检测海马神经元数目,免疫组织化学实验检测海马中CCAAT/增强子结合蛋白β（CCAAT enhancer binding protein β,C/EBP β）的表达。结果:1.慢性应激可以增加大鼠AD易感性。CUMS造模第2周和第4周后,与对照组比较,CUMS组体重增长缓慢,有统计学差异（P<0.01）。造模第6周CUMS组体重明显下降（P<0.01）,糖水偏爱率下降（P<0.01）,旷场实验总路程下降（P<0.05）,休息时间上调,定位航行实验第5天,CUMS组找到平台的时间延长（P<0.05）。至第10周,CUMS组体重、糖水偏爱率、总路程均明显下降（P<0.01）,休息时间有上调的趋势,定位航行实验和空间探索实验均明显变化（P<0.05）。提示CUMS造模成功,CUMS组出现抑郁样症状和认知改变。Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化是AD的病理特征,结果表明CUMS造模后第10周可以导致A β沉积和Tau磷酸化明显增加。说明CUMS造模10周大鼠可出现认知改变,并且抑郁样症状出现在认知改变之前。2.柴胡-白芍药对防治慢性应激诱发AD易感性的作用及机制。与CUMS组比较,柴胡-白芍药对低、高剂量组的体重有上调趋势,糖水偏爱率明显上调（P<0.05）,总路程增加（P<0.01）,休息时间下调,血清CORT含量降低（P<0.01）,说明柴胡-白芍药对可以改善CUMS刺激导致的大鼠抑郁样症状。与CUMS组比较,柴胡-白芍药对低、高剂量组的找到平台的时间明显缩短,与对照组的趋势相似。在空间探索实验中,柴胡-白芍低、高剂量组大鼠穿越原平台的次数与CUMS组比较明显增多（P<0.05）。表明,柴胡-白芍药对可促进大鼠的空间记忆的形成和巩固。WB检测柴胡-白芍药对对Wistar大鼠海马中AD标志物:Tau蛋白的磷酸化以及Aβ的影响。与CUMS组相比,给药组中p-Tau/Tau的比率有下降趋势,且柴胡-白芍药对高剂量组的p-Tau/Tau的比率明显下调（P<0.05）,且柴胡-白芍药对低剂量和高剂量组的Aβ明显下调（P<0.05）,说明柴胡-白芍药对可以减少A β生成和抑制Tau蛋白磷酸化。进一步研究表明,与CUMS组相比,柴胡-白芍药对低剂量和高剂量组大鼠海马的APP表达明显下调（P<0.01）,明显逆转了 CUMS对大鼠海马BACE的下调（P<0.05）,且高剂量组的GSK3 β表达有下调的趋势。此外结果还显示降低海马中C/EBP β的表达（P<0.05）,增加神经元存活（P<0.05）。并且柴胡-白芍药对低、高剂量组的TrkB表达有上调的趋势,高剂量组CREB的表达有上调的趋势,高剂量治疗明显逆转了 CUMS对大鼠海马BDNF的下调（P<0.05）。说明柴胡-白芍药对可以下调C/EBP β的表达调控APP的错误剪切,降低Tau蛋白磷酸化,上调BDNF的表达,增加神经元数目。结论:1.慢性应激可以增加大鼠AD易感性。2.柴胡-白芍药对可以改善慢性应激诱发大鼠的AD易感性,其可能通过下调C/EBP β的表达调控APP的错误剪切,降低Tau蛋白磷酸化,上调BDNF的表达等多个靶点实现。