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背景与目标:有许多研究显示,醛糖还原酶(AR,aldose reductase)在肝细胞癌(HCC,hepatocellular carcinoma)发生发展过程中有显著上调,但具体机制并不清楚。在此文中,我们研究了异常表达的醛糖还原酶(AR)在肝细胞和肝组织癌变过程中的作用与机制。原理:通过利用体外培养的肝癌细胞系、人醛糖还原酶(AR)肝特异性过表达转基因小鼠及醛糖还原酶(Ar)敲除小鼠,我们研究了醛糖还原酶(AR)的过表达、敲降或敲除对于AKT/mTOR信号通路、乳酸形成、KEAP1/NRF2和TNFα/IL-6 mRNA表达量的影响。此外,通过研究二乙基亚硝胺(DEN,diethylnitrosamine)诱导人醛糖还原酶(AR)肝特异性过表达转基因小鼠及醛糖还原酶(Ar)敲除小鼠建立的肝癌模型,进一步证实了上述结果。结果:通过AR与AKT蛋白的相互作用,高表达的醛糖还原酶(AR)增加了 AKT1/2蛋白的稳定性;敲降醛糖还原酶(AR)减弱了 AKTl/2蛋白的稳定性。随后,增强或减弱AR-AKT1的相互作用都会引起AKT/mTOR信号通路、乳酸生成、抗氧化防御信号及炎症反应的异常调节。在动物实验中,我们发现醛糖还原酶(AR)肝特异性过表达会促进二乙基亚硝胺(DEN)引起的小鼠肝细胞癌,醛糖还原酶(Ar)敲除会抑制二乙基亚硝胺(DEN)引起的小鼠肝细胞癌。并进一步证实了醛糖还原酶(AR)对于肝癌发生发展的调节作用至少部分是通过调节AKT/mTOR信号通路、抗氧化防御信号、肝代谢改变和炎症反应来实现。结论:通过与AKT1蛋白的直接相互作用,异常高表达的肝醛糖还原酶(AR)引起了 AKT/mTOR信号通路、肝代谢改变、抗氧化防御信号和炎症反应的异常调节,并最终促进了肝细胞癌(HCC)发生发展。抑制醛糖还原酶(AR)或AKT1或许可以成为一种行之有效的预防或治疗肝癌的方法。