【摘 要】
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AKR1C3(aldo-keto reductase 1C3,醛酮还原酶1C3),是醛酮还原酶超家族的成员之一,与多种肿瘤密切相关。最近,AKR1C3已被证实与人乳腺癌的阿霉素(Doxorubicin,DOX)耐药有关。
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AKR1C3(aldo-keto reductase 1C3,醛酮还原酶1C3),是醛酮还原酶超家族的成员之一,与多种肿瘤密切相关。最近,AKR1C3已被证实与人乳腺癌的阿霉素(Doxorubicin,DOX)耐药有关。在本研究中,我们尝试着探索AKR1C3诱导肿瘤耐药的机制。首先,我们成功建立了对阿霉素耐药的人乳腺癌细胞株MCF-7/DOX,并且发现,与亲本MCF-7细胞相比,在MCF-7/DOX细胞内AKR1C3有较高的表达水平。为了研究AKR1C3在阿霉素耐药中所发挥的作用,进一步地,我们构建了AKR1C3稳定高表达的细胞系,命名为MCF-7/AKR1C3。在MCF-7/AKR1C3细胞中,通过CCK-8细胞药物敏感实验和DAPI染色凋亡实验,发现阿霉素介导的细胞毒性大幅度的降低了(IC50值增加了3.2倍)。有意思的是,当AKR1C3高表达时,肿瘤抑制基因:PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因)发生了缺失。继发于PTEN丢失,MCF-7/AKR1C3细胞内活化的磷酸化Akt(p-Akt)水平也显著地上调了。另外,AKR1C3诱导的阿霉素耐药可以被Akt抑制剂(LY294002)逆转。此外,我们发现在人乳腺癌组织中,AKR1C3和PTEN的表达水平之间存在着负相关性(标准相关系数为-0.71;P=0.048)。综上所述,我们的实验数据表明,AKR1C3诱导的阿霉素耐药可能是由介导了PTEN丢失,从而激活了抗凋亡信号通路:PI3K/Akt(phosphoinositide 3kinese/protein kinase B,磷酸酰肌醇3激酶/蛋白激酶B)。在阿霉素耐药的进展期乳腺癌中,AKR1C3可以作为一个潜在的治疗靶标。
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