松香基季铵盐的合成、抑菌及抗肿瘤研究

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松香是源于植物的天然资源,其主要成分是树脂酸,由于其独特的化学结构和广泛的生物活性受到普遍的重视,对松香进行化学修饰,合成具有生物活性的松香类衍生物是重要的研究方向。本文以松香及其衍生物为起始原料,经Diels-Alder双烯加成、Leuckart-Clarke反应、酯化、季铵化等化学修饰后,制备了脱氢枞酸NN二甲基乙醇胺酯基季铵盐、NN二甲基脱氢枞胺季铵盐及松香酯基多季铵盐三大类共15个化合物,其中11个新化合物。采用IR、1H NMR、13CNMR、单晶X射线四圆衍射等手段对所合成的化合物进行结构表征,确定了化合物的结构。并对15个化合物进行了抑菌和体外抗肿瘤活性的研究。选革兰氏阴性菌(肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、产气肠杆菌)和格兰阳性菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌)六种菌种为试验菌种,采用平板二倍稀释法,测试了15个化合物的最小抑菌浓度,研究结果表明,2a对绿脓假单胞菌、产气肠杆菌、大肠埃希氏菌和表皮葡萄球菌的最小抑菌浓度均为32μg/mL;2d对绿脓假单胞菌的最小抑菌浓度为32μg/mL;化合物3c对肺炎克雷伯杆菌和表皮葡萄球菌最小抑菌浓度均为16μg/mL。化合物4a、4b和4c对肺炎克雷伯杆菌的最小抑菌浓度分别为128、64、16μg/mL,化合物4a、4b和4c三种季铵盐随着季铵盐数目增多,对肺炎克雷伯杆菌抑菌效果呈上升趋势。因此,化合物2a、2d和3c表现出较好的抑菌活性。以人肺癌细胞、人乳腺癌细胞、人肝癌细胞、人胃癌细胞四株肿瘤细胞为试验细胞,对15个化合物采用MTT比色法,研究三大类化合物的体外抗肿瘤活性。由合成化合物的IC50<10μg/mL时,判断该化合物在体外对肿瘤细胞有杀伤作用。试验结果表明,化合物2d(3-丙烯氧基-2-羟基-脱氢枞酸NN二甲基乙醇胺酯基氯化铵)对人肺癌细胞、人乳腺癌细胞、人肝癌细胞和人胃癌细胞的半数抑制浓度IC50分别为13.95、23.77、11.43、6.78μg/mL,化合物2d对四种肿瘤细胞的抑制效果较好,具有良好的抗肿瘤活性。并且2d对四种肿瘤细胞呈S型变化抑制曲线。NN二甲基脱氢枞胺季铵盐对人胃癌细胞体现良好的抗肿瘤活性,其中3e对人胃癌细胞的半数抑制浓度IC50为5.84μg/mL。4a、4b和4c四种肿瘤细胞表现出较弱的抗肿瘤活性。由上述实验可知,化合物2a、2d和3c可以作为广谱抑菌剂的进一步研究开发,化合物2d可以作为抗肿瘤试剂的进一步研究开发。通过动物肿瘤模型进行体内抗肿瘤活性评价,化合物2d可进行体外抗肿瘤活性再评价,全面评价抗肿瘤活性及抗瘤谱。
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