【摘 要】
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胆汁酸（BAs）是经由肝脏中胆固醇合成的一种内源性的甾体化合物,主要存在于哺乳动物的胆汁中。BAs参与多种生理过程,作为信号分子调节细胞内葡萄糖、脂质和能量的代谢,参与免疫反应等。因其种类繁多、具有两亲性以及强大的生物学功能,吸引着许多国内外学者尝试以BAs为先导化合物进行新药研究。一些胆汁酸及其衍生物已作为临床上治疗胆汁淤积性肝病的药物,众多研究表明胆汁酸衍生物具有抗肿瘤、抗炎等多种药理活性,这
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胆汁酸（BAs）是经由肝脏中胆固醇合成的一种内源性的甾体化合物,主要存在于哺乳动物的胆汁中。BAs参与多种生理过程,作为信号分子调节细胞内葡萄糖、脂质和能量的代谢,参与免疫反应等。因其种类繁多、具有两亲性以及强大的生物学功能,吸引着许多国内外学者尝试以BAs为先导化合物进行新药研究。一些胆汁酸及其衍生物已作为临床上治疗胆汁淤积性肝病的药物,众多研究表明胆汁酸衍生物具有抗肿瘤、抗炎等多种药理活性,这提示我们以胆汁酸为先导化合物的结构修饰具有巨大潜力。基于新药设计策略,本课题尝试从胆汁酸骨架出发,将一些活性小分子或其类似物与胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、石胆酸的24位羧基反应得到了未见文献报道的系列胆汁酸衍生物,通过~1H NMR、13C NMR和MS进行表征,并对其进行了体外抗肿瘤和抗炎活性研究。研究结果表明,20个胆汁酸衍生物对5株人结肠癌细胞系HCT116、HT-29、RKO、LOVO、SW480、人胃癌细胞系MGC-803、人肺癌细胞系A549以及2株人肝癌细胞系Hu H7、SK都有显著的细胞增殖抑制活性,尤其对结肠癌细胞抑制活性最优,据此,选用对结肠癌细胞HCT116抑制活性较好的胆汁酸衍生物4、5、6、7、15、16(IC50在21.32-28.90μM之间)探索了该类胆汁酸衍生物的抗肿瘤机制。首先,细胞克隆形成实验表明六个胆汁酸衍生物均可以有效抑制HCT116细胞集落的形成,Transwell实验显示六个胆汁酸衍生物能够抑制HCT116细胞的迁移和侵袭过程;其次,通过姬姆萨染色、DAPI染色以及流式细胞术,发现六个胆汁酸衍生物均可以诱导HCT116细胞在晚期发生凋亡,并将HCT116细胞的有丝分裂过程阻滞在细胞周期的G2/M期;第三,六个化合物还可以通过降低HCT116细胞的线粒体膜电位、提高细胞内ROS水平、降低抗凋亡蛋白Bcl-2以及增加活化的凋亡蛋白Cleaved Caspase 3的表达来诱导HCT116细胞凋亡。另外一方面,通过脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7细胞炎症模型筛选了这20个胆汁酸衍生物的抗炎活性,研究表明含3,5-二酚羟基结构的化合物10和18可以有效抑制RAW264.7细胞中促炎介质NO、TNF-α的表达,具有较强的抗炎活性。综上,本课题的研究为胆汁酸衍生物候选药物的发现提供了一些研究基础和实验依据。
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