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目的研究异烟肼（INH）导致小鼠肝脏损伤发生过程中，核因子相关因子2（Nrf2）及谷胱甘肽-S-转移酶（GST）和超氧化物歧化酶（SOD）在组织中的表达情况，探讨Nrf2-ARE通路在INH致小鼠肝损伤中的作用，明确其在肝损伤发生过程中对Ⅱ相药物解毒和抗氧化损伤的影响。方法SPF级昆明小鼠112只，采用随机分组法分为14组，每组8只。实验组分为异烟肼90mg/kg灌胃1d、3d、5d、7d、2周、3周、4周组，对照组在相同时间点给予等体积蒸馏水灌胃处理。末次给药后采用摘眼球取血法收集小鼠血液，颈椎脱臼法处死小鼠取肝组织。全自动生化检测仪检测血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白（ALB）含量；比色法检测肝组织中还原型谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）含量，GST和SOD酶活力；酶联免疫吸附法（ELISA）检测肝组织中Nrf2、GST和SOD蛋白含量；SYBR Green实时荧光定量RT-PCR法检测肝组织中Nrf2、GST、SOD mRNA表达水平；免疫组织化学法观察Nrf2蛋白跨核膜转运情况。结果首先对实验过程中动物一般情况进行观察，对照组小鼠皮毛光泽正常，自主活动多；实验组小鼠进食减少，皮毛蓬松无光泽，易脱毛，自主活动减少。动物称重后发现，随着饲养时间的延长，各组小鼠体重均逐渐增加，仅在第4周时，可见实验组小鼠体重低于对照组（t=3.780，P=0.002）。其次进行了组织病理学观察和常用肝功能指标检测。结果显示，用药3d时的组织切片可见细胞肿胀等病理改变，4周时可见双核细胞增多，肝细胞再生，用药5d、7d时动物肝脏指数高于对照组（F=9.635，P<0.001）；而实验组小鼠血清中ALT含量在用药2周时才开始升高（F=13.425，P<0.001），AST含量在4周时升高（F=3.498，P=0.004），提示肝功能指标不能及时反映肝细胞损伤。第三，分析了肝细胞损伤、肝组织Ⅱ相药物代谢能力以及抗氧化应激能力指标的变化趋势。结果显示，实验组小鼠肝组织中MDA含量随着给药时间的延长逐渐增加，在7d时达到高峰，在随后的2周、3周、4周时间内却有所下降（F=3.816，P=0.002）；而GSH含量在用药7d时处于谷底，在4周时回升至正常水平（F=11.869，P<0.001）；GST、SOD酶活力在给药2周时间内逐渐下降，随后在用药3周、4周时又逐渐回升至正常水平（F=3.365，P=0.005；F=3.769，P=0.002）。第四，分析了肝组织中Nrf2蛋白的跨核膜转运情况。免疫组化检测结果证实，对照组小鼠肝组织中Nrf2蛋白主要在胞浆中表达，实验组从用药7d开始可见Nrf2进入胞核表达，且胞核阳性表达量随着用药时间的延长而逐渐增加（F=161.477，P<0.001），其变化特征与GST、SOD酶活力和MDA及GSH含量在2周前的变化是同步的，提示肝组织中Nrf2蛋白随着肝细胞损伤的发生而出现跨核膜转运，且两者呈正相关。第五，分析了Nrf2-ARE通路下游相关指标的mRNA及蛋白表达情况。结果发现，随着GSTA1、GSTM1、Cu-ZnSOD和MnSOD四项指标mRNA的相对表达量上调，其对应的蛋白表达也相应的呈上调趋势，呈现出明显的对应关系。Nrf2蛋白在用药7d开始发生跨核膜转运后，GSTA1在2周、3周、4周时mRNA表达上调（F=9.375，P<0.001）；蛋白含量虽然在用药2周时达到最低，但在3周、4周时蛋白含量较2周有所升高（F=10.157，P<0.001）。GSTM1在也在随后的3周、4周mRNA出现表达上调（F=3.259，P=0.005）；蛋白含量在2周时低于对照组（F=6.374，P<0.001），但在3周、4周均处于正常水平。同时可见GST酶活力在3周、4周时上升至正常水平。该分析结果提示Nrf2跨核膜转运后，上调了GST基因以及蛋白的表达，GST酶活力增加，增强肝脏Ⅱ相药物解毒能力。Cu-ZnSOD和MnSOD mRNA也是在3周时出现表达上调（F=8.261，P<0.001；F=4.026，P=0.002）；蛋白含量虽然在2周时达到低谷（F=2.303，P=0.039；F=10.928，P<0.001），但在3周、4周时间点又逐渐上升。同时SOD酶活力在3周、4周时均有所回升。提示Nrf2发生转运后，SOD基因及蛋白的表达上调，SOD酶活力增加，提高的组织抗氧化应激能力。结论异烟肼导致的肝损伤发生过程中，Nrf2-ARE通路激活，上调保护性蛋白GST和SOD基因的表达，调节机体Ⅱ相药物代谢能力和抗氧化能力。