近几十年来,随着生物实验技术的飞速发展及信息技术的广泛应用,现代医学对一些复杂遗传性疾病的致病机制的研究提出了更高的要求,即希望了解疾病在基因突变、细胞代谢、生理组织变化等各个层次间的联系,从而从多种途径进行联合治疗,提高总体治疗效果。以家族性心肌肥厚症为例,该疾病是一种由于编码心肌组织中的肌小节单元发生突变而引起的显性遗传性疾病,肌小节是心肌收缩-舒张运动过程中的重要功能单元,肌小节蛋白基因突变导致的肌小节结构变化对心肌收缩功能产生了不同程度的影响,进而导致了心肌能量代谢负荷加重,心脏以一种代偿性的方式运作,最终导致了心肌肥厚的发生。这整个过程涉及到了肌小节突变单元收缩功能变化、代谢网络供能变化、心肌收缩力变化、心脏组织形变等多个层次的信息,如果能整合各个层次的结构与功能信息,从系统的角度实现该疾病的定量模拟与分析,将对疾病的诊断与辅助治疗有着重要的指导意义。基于以上需求,本文以细肌丝肌钙蛋白I (CTnI)诱导的家族性心肌肥厚症为研究对象,通过对心脏兴奋收缩偶联过程中涉及到的微观离子浓度、能量代谢物浓度变化到宏观心肌组织收缩力、心室壁形变过程的定量整合与建模,从系统生物学的角度对家族性心肌肥厚症的发病机制进行了模拟分析,主要研究内容如下：(1)通过收集CTnI型家族性心肌肥厚症实验数据,对突变型心肌细胞的收缩及能量代谢动态特性进行耦合分析,首次揭示了家族性心肌肥厚症肌丝收缩与能量代谢调整之间的内在联系：细肌丝收缩单元突变导致了肌钙蛋白敏感度的升高,使得单收缩周期内能量消耗上升,进而改变了心肌能量代谢网络,使得葡萄糖的利用率上升,脂肪酸的利用率下降,在高能量负荷的情况下心肌代谢网络由乳酸的消耗者转变为乳酸的生成者。模拟的结果很好的解释了肥厚型心肌中伴随的葡萄糖代谢解偶联现象发生的原因。(2)构建了宏观层次的心室循环动力学计算模型,并基于中国数字人体心脏断层解剖图像对人体左心室外形及内腔结构进行三维重建及有限元划分,以血流动力学模型计算出的二尖瓣血流与左心室内压强时序为约束条件,首次使用双向流-固耦合方法对正常及肥厚情况下的心脏灌注期心室壁受力与血液流动过程进行了动力学仿真。仿真结果成功实现了对心脏灌注期心室两阶段充盈过程中室壁应力与血液流体动态特性的定量分析,提供了一种基于二维医学图像信息构建心室有限元模型并进行心室血液流体力学模拟的新方法,为心脏生理及病理过程的定量有限元分析提供了一套可行的技术方案。(3)构建了跨层次的家族性心肌肥厚症模拟与分析平台,该平台在已有实验数据的基础上,整合了心脏建模领域的主流理论模型,能够针对不同钙离子敏感度的CTnI突变亚型模拟计算出不同的钙瞬变,并以钙离子浓度变化作为输入,通过构建基于常微分方程组的肌丝收缩模型计算不同突变亚型的肌丝收缩力的变化,同时计算心室肌细胞各种主要能量代谢物浓度变化,最后以组织层次的肌丝收缩力作为输入,以基于数字人体的左心室有限元模型为载体模拟心室壁运动的过程,实现了各层次计算模型与实验数据的整合。利用该平台,对CTnI型肥大基因在离子通道及代谢网络方面造成的影响进行了动态模拟,模拟结果与临床特征基本符合。