论文部分内容阅读
本论文主要围绕细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）,细胞色素BC1酶复合物及其抑制剂进行了理论计算方面的研究,主要包括同源模建、分子对接以及定量结构—活性关系的研究。根据体系不同,全文共分二个部分,概述如下: 第一部分主要对细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）及其抑制剂进行了研究。首先以细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）的晶体结构为模板,利用同源模建方法构建了与其高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）的三维结构,并对模建结构的合理性进行了分析。在模建结果的基础上,选取了一些抑制剂与CDK4进行分子对接计算,将对接后各个抑制剂的能量得分与其活性数据进行相关性回归,得到了较好的结果,相关系数r2=0.79。根据对接的结果,比较了不同抑制剂在与CDK4对接时结合模式的异同,从疏水性及形成氢键能力方面对这些抑制剂活性的差异性提供了一些合理阐释。其次,对CDK4有抑制活性的化合物进行二维构效关系研究。我们用Dragon计算的参数及HQSAR方法研究了30个具有CDK4活性的抑制剂的结构与活性的关系,均得到了较好的结果。其中HQSAR分析得到了较好模型的交叉验证回归系数q2=0.66,模型的线性回归系数r2=0.85,标准偏差为0.31。这些模型可以有助于定量地预测结构相近的类似物活性,为设计合成新的CDK4抑制剂提供了理论依据。最后,利用比较分子力场（Comparative Molecular Field Analysis,CoMFA）的分析方法对这一类抑制剂进行了三维构效分析,最终得到了一些重要的参考信息。训练集的交叉验证回归系数q2达到了0.69,模型的线性回归系数r2达到了0.93,测试集中抑制剂分子的实验活性数据值与模型计算值的相关性较好,线性回归系数r2=0.89,说明建立的模型具有良好