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背景：
肺癌是世界范围内，发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。目前，分子靶向治疗已经成为具有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的一线治疗方案。然而，对于接受根治性切除手术的NSCLC患者来说，EGFR突变的预后价值仍然存在争议。多项随机对照试验结果表明，接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)辅助治疗的EGFR突变的根治性切除NSCLC患者的DFS较接受化疗或安慰剂治疗的患者明显延长。但是，经EGFR-TKI辅助治疗后，不同EGFR突变亚型的患者的预后是否不同仍是临床医生关心的问题。值得一提的是，EGFR突变更常发生于亚洲、非吸烟的女性中，有研究认为性激素和此类肺癌中具有一定的相关性。但女性激素受体是否对接受EGFR-TKI辅助治疗的EGFR突变肺癌患者有预后作用尚无定论。
目的：
探讨雌激素受体(estrogen receptor, ER)及孕激素受体(progesterone receptor, PR)与EGFR变的相关性以及其各自对NSCLC预后的影响。同时，通过回顾性分析I-III期术后使用第一代EGFR-TKI辅助治疗的EGFR突变患者，比较EGFR19外显子缺失(Exon 19 deletions，19del)与EGFR21外显子点突变(Exon 21 Leu858Arg，L858R)患者预后。此外，探究在术后EGFR突变患者中ER、PR的表达率及其与临床病理因素的关系，并进一步分析女性激素受体对接受辅助EGFR-TKI治疗的患者预后的影响。
方法：
1.通过PubMed，Embase和Cochrane等数据库对相关文献进行筛查，纳入的激素受体包括ER和PR。主要终点是NSCLC患者中ER、PR的表达和EGFR突变的关系。
2.在TCGA数据库中提取并分析NSCLC患者的ER、PRmRNA表达和临床信息，同时计算具有95％置信区间(confidence interval，CI)的风险比(hazard ratio， HR)。
3.通过搜索PubMed，Embase和Cochrane等数据库，检索已发表的相关文献。然后提取DFS的HR及其95%CI，使用STATA11.0软件统计EGFR突变状态与NSCLC患者的DFS间的关系。
4.选取我院2006年2月至2019年1月之间接受根治性切除并接受第一代EGFR-TKI辅助治疗的19del/L858R突变的NSCLC患者。主要终点是患者的DFS。
5.选取我院2006年2月至2019年1月之间接受根治性切除并接受第一代EGFR-TKI辅助治疗的所有EGFR突变的NSCLC患者。将所有收集的病理组织做成组织芯片，用RocheBenchmarkULTRA全自动免疫组化仪检测ERα、ERβ及PR的表达，分析患者临床病理特征与ER、PR表达的关系，并对其DFS进行单因素及多因素分析。
结果：
1.荟萃分析表明高ERβ表达的患者EGFR阳性突变高于低ERβ表达的患者(44.2％比23.7％)，两组之间存在显著性差异(OR3.44，CI：2.40-4.93，Z＝6.72，P＜0.001)。
2.在腺癌中，不同性别患者的ERα和PR基因的mRNA的表达不同，且ERβ与淋巴结转移与否具有相关性。在肺鳞癌中，ERα基因mRNA表达与年龄相关，但与性别、分期及N分期无关；而ERβ，PR基因mRNA表达则与年龄、性别、分期及N分期均无关。此外，ERα、ERβ及PR的表达与NSCLC患者的总生存期(overall survival，OS)不相关。
3.EGFR突变患者的DFS在总体人群中与野生型患者相似(HR 0.93，95％CI：0.74-1.17)。在I期患者亚组中观察到了相似的结果(HR0.82，95％CI：0.50至1.33)。但EGFR19del的患者的DFS可能较L858R患者差，虽然差异无明显统计学意义(HR 1.38，95％CI：0.76-2.52)。
4.在429例纳入患者中，有192例为19del患者，237例为L858R患者。19del及L858R患者的中位DFS分别为47.8个月(95％CI，34.0-61.5)和56.5个月(95％CI，37.7-75.2，P=0.88)。单因素COX回归分析显示，L858R对比19del的HR为1.03(95%CI: 0.72-1.47),经多因素分析校正混杂因素后，得出的结果类似(HR 1.07 95%CI(0.72-1.57)。
5.本文共纳入542名接受完全切除并使用第一代EGFR-TKI辅助治疗的早期EGFR突变的NSCLC患者。其ERα、ERβ及PR阳性表达率分别为96/546(17.58%)、478/546(87.56%)及151/546(27.66%)。ERβ在不同分期、不同淋巴结转移状态及不同EGFR突变中的表达不同；且ERβ表达的患者表现出较差的DFS[HR2.2895％置信区间(CI)1.08-4.79，P=0.03]。进一步根据ERβ表达的不同位置，探究其表达与患者DFS的关系发现，无论是胞核、胞质还是核质共表达阳性患者均较阴性表达患者的DFS差。
结论：
NSCLC中ERβ的表达与EGFR突变相关。ERβ在早期EGFR突变的NSCLC患者中表达较高，为使用EGFR-TKI作为辅助治疗的EGFR突变患者的不良预后因素，特别是在Ⅰ期的患者中。且无论是胞核、胞质的ERβ表达阳性患者均较阴性患者DFS差，ERβ上调可能与免疫微环境相关。
肺癌是世界范围内，发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。目前，分子靶向治疗已经成为具有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的一线治疗方案。然而，对于接受根治性切除手术的NSCLC患者来说，EGFR突变的预后价值仍然存在争议。多项随机对照试验结果表明，接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)辅助治疗的EGFR突变的根治性切除NSCLC患者的DFS较接受化疗或安慰剂治疗的患者明显延长。但是，经EGFR-TKI辅助治疗后，不同EGFR突变亚型的患者的预后是否不同仍是临床医生关心的问题。值得一提的是，EGFR突变更常发生于亚洲、非吸烟的女性中，有研究认为性激素和此类肺癌中具有一定的相关性。但女性激素受体是否对接受EGFR-TKI辅助治疗的EGFR突变肺癌患者有预后作用尚无定论。
目的：
探讨雌激素受体(estrogen receptor, ER)及孕激素受体(progesterone receptor, PR)与EGFR变的相关性以及其各自对NSCLC预后的影响。同时，通过回顾性分析I-III期术后使用第一代EGFR-TKI辅助治疗的EGFR突变患者，比较EGFR19外显子缺失(Exon 19 deletions，19del)与EGFR21外显子点突变(Exon 21 Leu858Arg，L858R)患者预后。此外，探究在术后EGFR突变患者中ER、PR的表达率及其与临床病理因素的关系，并进一步分析女性激素受体对接受辅助EGFR-TKI治疗的患者预后的影响。
方法：
1.通过PubMed，Embase和Cochrane等数据库对相关文献进行筛查，纳入的激素受体包括ER和PR。主要终点是NSCLC患者中ER、PR的表达和EGFR突变的关系。
2.在TCGA数据库中提取并分析NSCLC患者的ER、PRmRNA表达和临床信息，同时计算具有95％置信区间(confidence interval，CI)的风险比(hazard ratio， HR)。
3.通过搜索PubMed，Embase和Cochrane等数据库，检索已发表的相关文献。然后提取DFS的HR及其95%CI，使用STATA11.0软件统计EGFR突变状态与NSCLC患者的DFS间的关系。
4.选取我院2006年2月至2019年1月之间接受根治性切除并接受第一代EGFR-TKI辅助治疗的19del/L858R突变的NSCLC患者。主要终点是患者的DFS。
5.选取我院2006年2月至2019年1月之间接受根治性切除并接受第一代EGFR-TKI辅助治疗的所有EGFR突变的NSCLC患者。将所有收集的病理组织做成组织芯片，用RocheBenchmarkULTRA全自动免疫组化仪检测ERα、ERβ及PR的表达，分析患者临床病理特征与ER、PR表达的关系，并对其DFS进行单因素及多因素分析。
结果：
1.荟萃分析表明高ERβ表达的患者EGFR阳性突变高于低ERβ表达的患者(44.2％比23.7％)，两组之间存在显著性差异(OR3.44，CI：2.40-4.93，Z＝6.72，P＜0.001)。
2.在腺癌中，不同性别患者的ERα和PR基因的mRNA的表达不同，且ERβ与淋巴结转移与否具有相关性。在肺鳞癌中，ERα基因mRNA表达与年龄相关，但与性别、分期及N分期无关；而ERβ，PR基因mRNA表达则与年龄、性别、分期及N分期均无关。此外，ERα、ERβ及PR的表达与NSCLC患者的总生存期(overall survival，OS)不相关。
3.EGFR突变患者的DFS在总体人群中与野生型患者相似(HR 0.93，95％CI：0.74-1.17)。在I期患者亚组中观察到了相似的结果(HR0.82，95％CI：0.50至1.33)。但EGFR19del的患者的DFS可能较L858R患者差，虽然差异无明显统计学意义(HR 1.38，95％CI：0.76-2.52)。
4.在429例纳入患者中，有192例为19del患者，237例为L858R患者。19del及L858R患者的中位DFS分别为47.8个月(95％CI，34.0-61.5)和56.5个月(95％CI，37.7-75.2，P=0.88)。单因素COX回归分析显示，L858R对比19del的HR为1.03(95%CI: 0.72-1.47),经多因素分析校正混杂因素后，得出的结果类似(HR 1.07 95%CI(0.72-1.57)。
5.本文共纳入542名接受完全切除并使用第一代EGFR-TKI辅助治疗的早期EGFR突变的NSCLC患者。其ERα、ERβ及PR阳性表达率分别为96/546(17.58%)、478/546(87.56%)及151/546(27.66%)。ERβ在不同分期、不同淋巴结转移状态及不同EGFR突变中的表达不同；且ERβ表达的患者表现出较差的DFS[HR2.2895％置信区间(CI)1.08-4.79，P=0.03]。进一步根据ERβ表达的不同位置，探究其表达与患者DFS的关系发现，无论是胞核、胞质还是核质共表达阳性患者均较阴性表达患者的DFS差。
结论：
NSCLC中ERβ的表达与EGFR突变相关。ERβ在早期EGFR突变的NSCLC患者中表达较高，为使用EGFR-TKI作为辅助治疗的EGFR突变患者的不良预后因素，特别是在Ⅰ期的患者中。且无论是胞核、胞质的ERβ表达阳性患者均较阴性患者DFS差，ERβ上调可能与免疫微环境相关。