论文部分内容阅读
Aire(Autoimmune regulator)是一种转录调节因子,主要通过调节胸腺髓质上皮细胞(Medullary thymic epithelial cells,m TECs)中组织限制性抗原(Tissue restricted antigens,TRAs)的异位表达参与胸腺阴性选择,维持免疫耐受。Aire在树突状细胞(Dendritic cells,DCs)中也有表达。DCs是一种专职的抗原提呈细胞,参与免疫应答和免疫耐受过程,在维持机体稳态中发挥重要作用。建立有效的免疫耐受诱导方式将为自身免疫病的防治提供重要的临床应用价值。因此我们设想,能否以Aire维持中枢免疫耐受的机制为理论依据,以DCs作为工具,探索出诱导免疫耐受的合理、有效的方法,应用到自身免疫病的治疗中?为此,我们先构建Aire过表达的骨髓DCs(Bone marrow dendritic cells,BMDCs),体外观察Aire对BMDCs耐受状态的影响;再移植过表达Aire的BMDCs到自身免疫性糖尿病模型鼠中观察其对疾病发生的影响,并初步探讨Aire-BMDCs诱导机体耐受的机制。一、Aire对BMDCs耐受状态的影响建立Aire过表达BMDCs细胞模型(Aire-BMDCs),观察Aire对BMDCs耐受状态的影响。结果显示Aire维持BMDCs中共刺激分子及MHC-II低水平表达,上调TRAs的表达,Aire通过BMDCs促使na?ve CD4+T细胞向Treg和Th2分化,抑制其向Th1、Th17和Tfh分化。结果表明Aire可能通过维持BMDCs未成熟状态、促进TRAs的表达和影响CD4+T细胞亚群分化来诱导免疫耐受。二、移植过表达Aire的BMDCs对1型糖尿病的影响将Aire-BMDCs分别移植至非肥胖型糖尿病鼠(NOD)和链脲佐菌素诱导的1型糖尿病模型鼠(STZ-T1D),观察其对发病的影响并初步探讨其作用机制。结果显示移植Aire-BMDCs预防NOD小鼠T1D的发生,延迟STZ-T1D小鼠发病,其作用机制可能是诱导CD4+T细胞耐受。本研究证实,移植过表达Aire的BMDCs是一种有效的诱导免疫耐受的方式。为自身免疫病的防治提供新思路,新方法。