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米诺环素既是第二代四环素类抗生素,又是第三代四环素类抗生素-替加环素的重要中间体。米诺环素为高效、速效、长效的半合成四环素,临床应用表现优异,具有较好的市场以及应用前景。目前国内关于米诺环素的合成研究较少,开发其高效率低污染的合成工艺十分必要。在总结文献,借鉴国内外工艺的优点的基础上,提出了一条从去甲基金霉素出发,通过脱氯、脱羟、氯化保护、偶氮化、甲基化、吸附纯化、结晶、重结晶等八步反应制备盐酸米诺环素的路线。并对实验结果分析,得到反应的最终收率为 31.5%。盐酸去甲基金霉素首先在碱性条件下,以5%钯碳为催化剂,55℃反应温度,8 kg/cm2反应压力下进行脱氯加氢反应制得6-去甲基四环素;6-去甲基四环素再在酸性条件下,以5%铑碳为催化剂,40℃-50℃反应温度,8kg/cm2反应压力下进行脱羟反应制得6-去甲基-6-脱氧四环素。通过阿伦尼乌斯方程进行拟合,得到脱羟反应的表观活化能为41 kJ/mol。6-去甲基-6-脱氧四环素在20℃-25℃反应温度下,与N-氯代丁二酰亚胺进行氯代反应制得11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素;11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素与重氮盐在pH为7.0-8.0,0-5℃反应温度下进行偶氮化反应,反应结束后调节pH至2.0-2.5,温度5℃-15℃下制得7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素晶体。7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素在酸性条件下,以5%钯碳为催化剂,20℃-25℃反应温度,7-9 kg/cm2反应压力下催化加氢制得7-氨基-6-去甲基-6-脱氧四环素;7-氨基-6-去甲基-6-脱氧四环素溶液中滴加甲醛进行甲基化反应制得米诺环素。甲基化反应液通过H-60大孔径吸附树脂进行吸附纯化,得到盐酸米诺环素溶液。盐酸米诺环素先浓缩,然后在pH为3.8-4.2以及0-10℃反应温度温度条件下进行二次结晶制得盐酸米诺环素晶体。晶体在≤40℃温度下进行真空干燥,得到盐酸米诺环素晶体产物。产物的最终摩尔收率达到31.5%。本文围绕这绿色、经济这个主题。氢化反应过程中,反应压力控制在8 kg/cm2左右,大大减少了反应设备的压力,并降低了氢气的损耗;在氯化、偶氮化以及结晶过程中,以水代替有机溶剂的使用,减少了有机溶剂对环境的污染,节约了成本;采用H-60大孔径吸附树脂进行吸附纯化,减少了纯化的步骤并降低了有机溶剂的使用量,有利于保护环境以及降低成本。