阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的痴呆疾病类型之一,临床上常表现为记忆丢失、失认等特征。在目前阿尔兹海默症的研究中,前额叶皮层受到了越来越多的关注,其在影响记忆、决策和调控情感方面发挥了重要作用。γ-氨基丁酸能（γ-aminobutyric acid ergic,GABAergic）神经元作为前额叶皮层中最重要的抑制性神经元,主要包括生长激素抑制素（somatostatin,SOM+）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide,VIP+）、小清蛋白（parvalbμmin,PV+）阳性神经元等不同亚型。目前,前额叶皮层GABA能神经元在阿尔兹海默症病程中的变化尚不清楚。本研究以5×FAD小鼠为实验模型,探究了阿尔兹海默症病程发展中前额叶皮层GABA能神经元的分布变化,主要结果如下:首先,通过将5×FAD小鼠与GAD67-GFP、SOM-cre:Ai14及VIP-cre:Ai14小鼠杂交,获得表达不同荧光蛋白的AD双阳、三阳小鼠。免疫荧光染色证明双阳和三阳小鼠荧光表达具有神经元特异性。病理切片检测显示2月龄的AD小鼠在前额叶皮层等脑区出现β淀粉样沉积。通过旷场、高架十字迷宫、新旧物体识别等行为范式检测了其运动能力、焦虑水平及物体识别记忆能力,发现7月龄AD小鼠的焦虑水平明显下降,新物体记忆能力明显削弱。以上结果表明本研究构建的AD杂交小鼠具备阿尔兹海默症的典型病症。其次,探究了不同年龄AD小鼠前额叶皮层中GABA能神经元的分布变化。发现相较正常小鼠,12月龄AD模型鼠前扣带回脑区、无颗粒岛叶皮层的GABA能神经元没有发生明显改变,但在边缘前区、下区、眶额皮层分别减少22%、18%、36%。进一步对GABA能神经元在皮层亚层中的分布进行分析,发现GABA能神经元在边缘前区与边缘下区第Ⅴ层变化显著,分别减少19%、32%。结果表明AD病变对额叶皮层中GABA能神经元的影响具有亚区、亚层偏好,在边缘皮层的第Ⅴ层影响较为严重。进一步,分析了前额叶皮层中表达SOM+与VIP+的GABA能神经元随病程发展的分布变化。发现12月龄AD小鼠边缘下区皮层的SOM+神经元减少近一半,边缘前区与边缘下区皮层的VIP+神经元减少33%。其中,VIP+神经元在第Ⅱ/Ⅲ层变化显著,而SOM+神经元数目的改变在不同亚层间无显著差异。以上结果表明AD病变对不同亚型GABA能神经元的影响具有亚区偏好,其中对VIP+神经元有亚层偏好。综上,本文探究了AD小鼠前额叶皮层GABA能及其不同亚型神经元的分布变化。结果表明GABA能神经元在内侧前额叶皮层的边缘前区、边缘下区,外侧前额叶皮层的眶额皮层更易受病变的影响;VIP+神经元在内侧前额叶皮层边缘下区更易受病变的影响且具有一定亚层偏好。以上结果可以为阿尔兹海默症中GABA能神经元的研究提供参考,为该病的治疗方向提供新的解剖学数据。