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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,不但严重威胁着女性的生命,对患者的心理也造成巨大的创伤。我国属于乳腺癌低发地区,但发病率正在以高于世界平均水平1-2%的速度增长,在部分城市乳腺癌已占女性恶性肿瘤之首位。虽然已知乳腺癌与遗传、激素影响、生活方式等因素有关,但具体发病机制尚不清楚。膜受体酪氨酸激酶(RTK)-PI3K-AKT-mTOR通路可以调节细胞增殖、分化、死亡等功能。Notch通路则是调控细胞分化的重要通路。大量研究表明在乳腺癌中这两条通路常存在异常活化,我们的前期工作表明mTOR高度活化的MEF细胞中Notch信号通路通过mTOR上调,但在肿瘤组织中尚未验证此通路存在。为了在乳腺癌组织中验证mTOR与Notch表达的相关性,本研究运用WesternBlot及免疫组化染色的方法检测了乳腺癌肿瘤组织中mTOR与Notch的表达水平,结果表明,在所有的样本中(Western Blot30例；免疫组化57例),mTOR与Notch的表达水平正相关,二者相关性在低分化乳腺癌和早期乳腺癌中更为显著,在具有淋巴结转移、ER(-)、HER2(+)、Ki67指数≥50%及p53(-)的乳腺癌组织中更显著,支持了乳腺癌中存在mTOR-Notch通路的假设,同时表明在恶性程度越高的乳腺癌中,mTOR与Notch的相关性越高。ERK/MAPK通路也是典型的受体酪氨酸激酶调节通路,与PI3K-AKT-mTOR通路之间存在着密切的联系,对肿瘤的发生发展起重要的作用。由于mTOR的抑制可以反馈性激活ERK/MAPK通路及PI3K-AKT-mTOR通路,为了探讨更好的联合靶向治疗方案,本研究第二部分以PTEN-/-MEF细胞作为肿瘤的细胞模型,联合应用PI3K、mTOR双重抑制剂BEZ235及ERK激酶MEK1/2抑制剂U0126,观察其对细胞增殖的抑制效果。结果显示：BEZ235及U0126对PTEN-/-细胞均有抑制作用,二者IC50值分别为：6.257nM及22.85μM。但联合应用BEZ235与U0126,二者表现为拮抗的作用方式,因此在PTEN-/-细胞中或PTEN突变的肿瘤的联合靶向治疗中,不推荐应用BEZ235与U0126联合使用。本研究进一步验证了mTOR通过上调Notch进而调节分化导致肿瘤发生的机理,并通过联合用药实验检验了常用通路抑制剂的抗肿瘤效果,将有助于加强临床治疗的针对性和有效性。