前言多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是骨髓中单克隆浆细胞异常增生并分泌M蛋白,导致相关器官或组织损伤的造血系统恶性肿瘤,约占造血系统肿瘤的10%,排名第二,多发于中老年人,发病中位年龄约为65岁,其男女比例约3：2。我国每年约有1.4万例新诊断的患者。未经治疗的MM患者的中位生存时间仅约6至12个月。多发性骨髓瘤因患者年龄较大,治疗完全缓解率低,易耐药,且复发率较高的特点,临床疗效不佳。治疗上,大剂量化疗联合自体造血干细胞移植,虽能提高完全缓解率,但易复发,不能从根本上治愈多发性骨髓瘤。异基因造血干细胞移植理论上可能治愈多发性骨髓瘤,但常因患者年龄较大,重要脏器功能不全及移植相关死亡率高等因素限制了其临床应用。大多数多发性骨髓瘤患者的治疗目的仍是延长生命,改善生活质量。化疗仍是最基本、最常用的治疗方法,可明显延长生存期。目前仍然以联合化疗为主,VAD是用于多发性骨髓瘤诱导治疗的经典化疗方案,强调长春新碱及多柔比星持续静脉点滴,以杀灭更多瘤细胞,但完全缓解率较低,不能明显延长生存期。近年来,随着硼替佐米等靶向治疗的新药在临床上的应用,MM的治疗进入了一个崭新的时代。硼替佐米是一种可逆的蛋白酶体抑制剂,其与地塞米松联用具有抗肿瘤作用,其能通过多种途径使细胞增殖的相关基因的表达下调,使瘤细胞凋亡,从而达到治疗的目的,使多发性骨髓瘤的治疗缓解率较前有大大的提高,生存期也明显延长,其应用给多发性骨髓瘤的靶向治疗带来了新的希望。许多研究证明,以硼替佐米为主的联合治疗可以有效提高多发性骨髓瘤的缓解率。众多联合新药方案被列入NCCN指南,MM患者的治疗已经有了更多的选择,选择不仅能提高疗效且能降低不良反应的化疗方案有重要意义。因此,以硼替佐米为主的BD化疗方案及其与传统的VAD化疗方案的临床疗效及不良反应率的对比具有了极其重要的意义,为临床选择化疗方案提供了可靠的依据。目的比较BD方案(硼替佐米+地塞米松)和VAD方案(长春新碱+多柔比星+地塞米松)或(长春地辛+吡柔比星+地塞米松)治疗多发性骨髓瘤患者的临床疗效和不良反应,为临床选择化疗方案提供依据。对象和方法1.病例资料：回顾性分析2008年1月至2012年12月郑州大学第一附属医院及信阳市中心医院血液科82例诊断为多发性骨髓瘤并给予BD方案或VAD方案规律治疗2-6周期的患者。82例患者均依据多发性骨髓瘤国内诊断标准[1]经骨髓细胞形态学、血清单克隆免疫球蛋白(M蛋白)检查确诊,并根据多发性骨髓瘤国际分期标准(ISS)[2]进行分期,按照免疫球蛋白和轻链类型进行分型。对82例患者进行信息采集,包括性别、年龄、血常规、血清蛋白电泳、免疫固定电泳、血(尿)轻链水平、白蛋白、β2微球蛋白、电解质、尿素氮、肌酐,骨髓象,胸部、颅骨、骨盆X线片,全身骨骼ECT等,并对这些资料进行统计分析。82例患者分为BD组与VAD组,两组患者年龄、性别、疾病分期、分型无明显统计学差异。BD组36例,其中男性20例,女性16例,年龄36至81岁,中位年龄58岁；IgG型20例,IgA型7例,IgM型1例,轻链型8例(κ轻链2例,λ轻链6例)；Ⅰ期3例,Ⅱ期10例,m期23例；初治20例,复发难治16例。VAD组46例,其中男性22例,女性24例,年龄40至83岁,中位年龄61岁；IgG型24例,IgA型12例,IgM型1例,轻链型9例(κ轻链3例,λ轻链6例)；Ⅰ期5例,Ⅱ期12例,Ⅲ期29例；其中初治34例,复发难治12例。2.治疗方案：BD方案：硼替佐米1.3mg/m2于3至5秒内静脉注射第1,4,8,11天,地塞米松20mg/d静脉滴注第1,2,4,5,8,9,11,12天,之后休息10天,21天一周期；郑州大学第一附属医院VAD方案：长春地辛针4mg静脉注射第1天,吡柔比星10mg/d静脉滴注第1-4天,地塞米松针20mg/d静脉滴注或口服,第1-4、9～12、17～20天,28天为一周期；信阳市中心医院VAD方案：长春新碱针0.4mg/m2·d持续静脉滴注24h第1-4天,多柔比星9mg/m·d持续静脉滴注24h第1-4天,地塞米松针40mg/d静脉滴注,第1-4、9-12、17～20天,28天为一周期。化疗过程中予以保肝、护胃、止吐等支持治疗,根据患者年龄、血糖、血压、感染及耐受情况适当调整激素用量,并给予双膦酸盐类药物治疗骨损害。两治疗组患者均应用沙利度胺片口服。3.观察指标：各治疗组化疗有效率及不良反应发生率。4.疗效判定：化疗2-6个疗程后全面评价疗效及不良反应；根据国际多发性骨髓瘤工作组(IMWG)疗效标准[3]进行疗效评价；按照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准NCICTCAE[4]第3版判断不良反应。5.统计学处理：应用SPSS17.0软件进行统计学处理,治疗有效率及不良反应率的比较采用X2检验和Fisher确切概率法,P<0.05为差异有统计学意义。结果1.多发性骨髓瘤患者经2-6个疗程BD方案或VAD方案化疗后骨痛症状、贫血、肾功能不全、高钙血症有不同程度的改善。BD治疗组：治疗总有效率为80.6%(29/36),CR27.8%(10/36),PR52.8%(19/36),其中肾功能不全患者、肾功能正常患者、轻链型患者、非轻链型患者、ISS Ⅰ期和Ⅱ期的患者、ISSⅢ期的患者治疗有效率分别为66.7%(8/12)、87.5%(21/24)、75.0%(6/8)、82.1%(23/28)、84.6%(11/13)、78.3%(18/23)；VAD治疗组：治疗总有效率为45.7%(21/46),CR8.7%(4/46),PR37.0%(17/46),其中肾功能不全患者、肾功能正常患者、轻链型患者、非轻链型患者、ISS Ⅰ期和Ⅱ期的患者、ISS Ⅲ期的患者治疗有效率分别为23.5%(4/17)、58.6%(17/29)、22.2%(2/9)、51.3%(19/37)、64.7%(11/17)、34.5%(10/29)。经X2检验和Fisher确切概率法处理,两种化疗方案治疗多发性骨髓瘤的总有效率差异有统计学意义(X2=10.339,P=0.001)；在肾功能不全组(P=0.022),肾功能正常组(X2=5.397,P=0.02),轻链型患者(P=0.035),非轻链型患者(X2=6.609,P=0.01),ISSⅢ期的患者(X2=9.702,P=0.002)治疗有效率差异均有统计学意义。而ISS Ⅰ期和Ⅱ期的患者(P=0.230)治疗有效率差异无统计学意义。2.化疗期间各治疗组不良反应发生率：BD治疗组患者出现血液学毒性6例(16.7%)；肝功能损害1例(2.8%)；感染8例(22.2%),其中3-4级2例(5.6%)；心脏毒性0例；外周神经毒性10例(27.8%),其中3-4级2例(5.6%)；消化道反应5例(13.9%)；乏力5例(13.9%)；水肿4例(11.1%)。VAD治疗组患者出现血液学毒性22例(47.8%),其中3-4级4例(8.7%)；肝功能损害9例(19.6%)；感染11例(23.9%),其中3-4级3例(6.5%)；心脏毒性7例(15.2%)；外周神经毒性10例(21.7%),其中3～4级1例(2.1%)；消化道反应19例(41.3%),其中3-4级2例(4.3%)；乏力13例(28.3%)；水肿3例(6.5%)。发生不良反应的患者总计：BD治疗组13例(36.1%),VAD治疗组29例(63.0%),两组总不良反应发生率差异有统计学意义(X2=5.863,P=0.015)。BD治疗组3-4级不良反应少见。结论1、BD治疗组的化疗总体有效率高于VAD治疗组,无论肾功能正常与否,疾病分期是否为轻链型。ISS分期为Ⅲ期的患者BD治疗组的化疗有效率高于VAD治疗组。2、与VAD治疗组相比,BD治疗组治疗过程中的不良反应发生率低,且多为轻度,严重毒副作用少见。