第一章连续性血液净化体外循环堵管风险积分模型的构建研究背景：连续性血液净化(CBP),又称为连续性肾脏替代疗法(CRRT),是几十年来血液净化治疗技术的重大革新与进步,具有清除血液中代谢废物的功能,并且可以连续、缓慢地清除体内过多的水分,对血液动力学影响甚微,可维护心血管功能的稳定。该治疗适用于任何病情危重且合并肾功能障碍的患者,高龄、高血压或心肺功能不全、术后创伤以及有出血倾向的患者尤其适用。能缓慢地清除体循环中的炎症细胞因子及某些药物等,最大限度地提高了高分解代谢、急性肾功能衰竭、心衰、重症胰腺炎、成人呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭等重症患者抢救成功率,已经成为当今危重症患者重要治疗手段。在连续性血液净化治疗过程中,主要由血液净化专科护士或ICU专职护士承担体外循环建立与维护、治疗监测、液体管理和患者护理等治疗工作。由于治疗持续时间长,引起体外循环堵塞的因素较多,各因素间存在相互作用,从而导致治疗过程中体外循环堵塞的发生率较高。据报道,CRRT治疗过程中体外循环堵塞发生率67.6-74.6%。体外循环系统堵塞不仅严重影响治疗目标的完成以及患者大量失血,还会因为频繁更换管路增加患者的经济负担,大大增加治疗工作量。许多因素都可能直接或间接导致体外循环凝血,包括血管通路的通畅性、血流量、血浓缩、血小板计数、抗凝剂用量、透析器膜材料以及治疗模式等。然而,目前导致体外循环凝血过程的确切因素尚不清楚。此外,因我国感染控制指南要求血制品输入应24小时内更换,一般体外循环管路均在治疗24小时后更换管路。因此,监测24小时内连续性血液净化体外循环的运行过程,对引起CRRT治疗过程体外循环堵塞的相关因素进行分析,判断滤器及管路堵塞的关键指标并及时给予预防性处理,从而最大限度地避免出现严重堵管导致血液丢失是血液净化治疗的重要课题。目的：本研究对2011年1月至2013年6月在广东省人民医院接受连续性血液净化治疗的患者的体外循环堵塞相关因素的分析,除血流量、输血制品、超滤速度、抗凝剂等因素外,还对患者血常规、凝血指标、肝功能、血气分析、电解质、血压等可能的影响因素进行研究,旨在建立24小时连续性血液净化治疗过程中体外循环堵塞预测风险模型。方法：研究对象为符合入组标准的2011年1月1日至2013年6月31日在广东省人民医院重症监护室接受连续性血液净化治疗的患者。共有425例患者纳入研究。2011年1月1日至2012年9月30日收集的病例(共302例)用于建立体外循环凝血的预测风险模型,2012年10月1日至2013年6月31日收集的病例(共103例)用来验证该模型。观察终点为CRRT体外循环管路堵塞(跨膜压(TMP)持续大于300mmHg、静脉压(VP)大于350mmHg、持续性血液净化治疗机持续报警无法继续工作,需要回血重新更换管路或滤器。所有数据采用SPSS 17.0软件包进行统计分析。结果：24小时CRRT体外循环堵塞的预测积分模型风险评分为0-5分。CRRT体外循环堵塞预测模型积分系统的ROC曲线下面积0.790(95%C10.719-0.826),P<0.001,可较好地判断24小时内CRRT体外循环是否会堵塞。Hosmer-Lemeshow检验结果显示,CRRT体外循环堵管预测积分模型的拟合度良好,预测堵管的发生率与实际堵管发生率无统计学差异(R2=0.301,P=0.232)。验证组病例根据堵管风险预测得分情况分为三组：低危0-1分；中危2分；高危3-5分。三组体外循环管路的生存时间有显著性差异(P<0.05)。结论：连续性血液净化体外循环堵管风险积分模型,包括血流量不足、无抗凝剂治疗、HCT、LAC和APTT值等可以用于预测治疗过程中可能发生的堵管问题。进而可以通过简单的预测即可及时进行干预处理,减少了可能的意外堵管致使无法回血的不良事件的发生。第二章连续性血液净化不同剂量对重症急性肾损伤患者预后的影响研究背景：急性肾损伤(AKI)是对急性肾功能不全或急性肾衰竭(ARF)的替代和扩展。本文主要针对医院获得性急性肾损伤进行研究。院内获得性AKI的发生率达5%,其中在重症监护室的发生几率为30%,且重症AKI(Severe acute kidney injury, S-AKI)患者的死亡率高达50-80%。目前连续性血液净化治疗虽已广泛应用于S-AKI的治疗,但应选择何种模式(如选择透析还是滤过,连续还是间隙性模式)以及如何确定治疗剂量等至今为止均未定论,S-AKI患者仍缺乏有充分循证医学证据的血液净化治疗优化方案,死亡率亦还居高不下。对于血流动力学不稳定状态下的危重症患者,临床上更倾向于选择72小时以上不间断连续性治疗的方式,并将CVVH作为当前最为常用的治疗模式,但合理的治疗剂量尚未得到统一。因此,为S-AKI患者寻找最佳治疗剂量是临床危重医学的研究重点和难点,也是当今的研究热点。大样本多中心的随机对照试验ATN研究及RENAL研究均未发现不同CRRT治疗剂量组AKI患者存活率有差异。另一项一项多中心、大样本RCT研究却发现剂量为20 ml/kg·h的患者存活率显著低于其他两个组别,建议AKI患者的CVVH治疗剂量最好大于35ml/kg·h。然而,这两项研究均针对体重较大的欧美人群,主要为白种和黑种人,对于我国黄种人群来说置换液的剂量最适宜是多少仍是个未知数。目的：本研究以国际急性透析质量促进协会(ADQI)推荐AKI的RIFLE分级标准为参考,在S-AKI患者达到I级或F级就开始给予CRRT治疗,给予随机分配设定的治疗剂量(35ml/kg·h或25ml/kg·h),然后观察各自的预后差别。观察指标包括14天、28天、90天时的死亡率以及90天后肾脏的恢复情况。本研究按前瞻性随机对照研究设计,旨在探索适用于中国S-AKI患者的血液净化治疗的最佳治疗剂量,为S-AKI患者诊治提供循证医学证据,并为制定医疗政策提供一定的理论依据。方法：选择2010年11月-2014年2月期间在广东省人民医院就诊的患者,通过纳入和排除标准选择符合入组标准的S-AKI患者。入选患者根据随机数字表随机分为高剂量组35ml/kg·h口低剂量组25ml/kg·h,并根据患者入院时的体重计算CRRT治疗置换液速度,直到患者在90天内可脱离CRRT治疗或死亡,整个CRRT治疗过程中各个患者选定透析方案不予调整。患者进行CRRT治疗后14天、28天、90天时评估患者的尿量、血肌酐水平和是否依赖血液净化治疗,临床观察指标包括患者一般人口学资料；随机分组前APACHE II评分、随机分组前生化指标、血气分析、血常规、凝血指标、血脂、肝功能、尿常规等指标；液体负荷(%)等。观察终点为随机分组后14天、28天、90天的存活率及。肾脏的恢复情况。统计软件使用SPSS 17.0软件套件。患者的生存时间为随机分组后CRRT治疗开始至14天、28天、90天截尾。14天、28天、90天累积存活率用Kaplan-Meie生存分析,log-rank检验比较高剂量组与低剂量组的生存率,绘制生存曲线图。两组生存率的比较分别按意向性治疗原则(ITT)和符合方案集(PPT)表示。以90天生存与死亡分组进行组间单因素分析,相关性分析Spearman相关系数≥0.6时选择临床意义更重要且单因素分析P<0.1的潜在危险因素进入Cox比例危险率模型进行多因素分析。14天、28天、90天生存者肾功能恢复率比较x2线性趋势检验。肾功能恢复影响因素的多因素分析采用Logistic回归模型分析。结果：2010年11月-2014年2月在广东省人民医院就诊的符合纳入和排除标准的患者共103例,随机分为高剂量组35ml/kg·h 52例,低剂量组25ml/kg·h51例。其中2例患者入组后72小时内由于肾功能恢复停止CRRT治疗,4例入组后因72小时内死亡或放弃治疗退出,1例患者28天生存情况和5例患者90天生存情况因电话更换号码失访。两组患者一般资料比较,除了以下三方面其他均无统计学差异：①CRRT治疗前使用抗生素,高剂量组有36例(70.6%),低剂量组有46例(90.2%),P=0.013；②高剂量组和低剂量组合并高血压的患者分别有12例(23.1%)和24例(47.1%),P=0.011；③入院时的肌酐水平,高剂量组84.47+18.41,低剂量组97.07+33.84,P=0.024。103例患者14天、28天、90天患者生存率分别为：66/97(68.0%)(失访6例),56/96(58.3%)(失访7例),46/91(50.5%)(失访12例)。Kaplan-Meie生存分析结果显示,高剂量组和低剂量组的患者14天、28天以及90天生存率均无显著性差异(P>0.05)。其中,高剂量组和低剂量组患者的14天生存率分别为33/52(63.5%)和36/51(70.4%),P=0.317；28天生存率分别为27/52(51.9%)和32/51(62.7%),P=0.209；90天生存率分别为22/52(42-3%)和30/51(58.8%),P=0.093。同时应用Kaplan-Meie生存分析分别对抗生素使用及合并高血压进行分层分析,结果显示抗生素使用或合并高血压对两组患者的生存率无显著影响(P>0.05)。将单因素分析P<0.1且Spearman相关系数<0.6的潜在危险因素选入Cox比例危险率模型,结果显示CRRT治疗剂量对14天、28天、90天患者生存率影响无显著性差异(P>0.05),其死亡相对危险度(HR)分别为0.943 (95%CI:0.414-2.148),0.753 (95%CI: 0.364-1.560),0.721 (95%CI:0.363-1.433); APACHE Ⅱ评分和ICU停留天数对14天、28天及90天患者生存率影响均有统计学意义(P<0.05)；液体负荷量<10%对28天、90天患者生存率影响有统计学意义(P<0.05),而液体负荷量≥10%则对14天、28天、90天患者生存率影响均无统计学意义(P>0.05)；左室射血分数和入院时肌酐水平对14天、28天、90天患者生存率影响均无统计学意义(P>0.05)。103例患者中,进行CRRT治疗后14天、28天、90天仍存活者的肾功能完全恢复率分别为：18/70(25.7%)(死亡33例),27/51(52.9%)(死亡41例),26/51(50.9%)(死亡52例)。CRRT治疗不同剂量对14天、28天、90天存活的S-AKI患者肾功能恢复情况的影响无显著性差异(P>0.05)。其中,14天存活者。肾功能完全恢复率分别为9/34(26.4%)(18例死亡)和9/36(25.0%)(15例死亡),P=0.882；28天存活者肾功能完全恢复率分别为14/29(48.2%)(23例死亡)和13/33(39.3%)(18例死亡),P=0.609；90天存活者肾功能完全恢复率分别为：14/22(63.6%)(30例死亡)和12/29(41.3%)(22例死亡),P=0.188。Logistic回归模型多因素分析显示,CRRT治疗剂量对14天、28天、90天患者肾功能完全恢复率影响无显著性差异(P>0.05),其相对危险度(HR)分别为：0.117(95%CI:0.009-1.473),0.184(95%CI:0.030-1.124), 0.351(95%CI:0.056-2.183);年龄对14天、28天、90天患者肾功能完全恢复率影响均有统计学意义(P<0.05)；左室射血分数对14天患者。肾功能完全恢复率有统计学意义,相对危险度(HR)=1.108 (95%CI:1.026-1.198), P<0.05;液体负荷量对28天患者肾功能完全恢复率有统计学意义(P<0.05),相对危险度的(HR)=0.112 (95%CI:0.010-0.252);在ICU的停留天数对14天患者肾功能完全恢复率有统计学意义,相对危险度(HR)=0.958 (95%CI:0.921-0.996), P<0.05。结论：增加CRRT治疗剂量并不能改善AKI患者的临床预后,包括14天、28天、90天患者死亡率和肾脏功能恢复。S-AKI患者死亡率仍较高,需要相关医务人员的高度关注；采用25ml/kg·h和35ml/kg·h两组剂量的CRRT治疗效果无差别,建议将S-AKI黄种人患者的标准剂量定为25ml/kg·h; APACHEII评分、ICU停留天数以及液体负荷量等三个因素可预钡S-AKI患者的预后情况,APACHE Ⅱ评分越高、ICU停留天数越短以及液体负荷量过重,死亡风险越高；年龄、液体负荷量、左室射血分数以及ICU停留天数等四个因素可预测S-AKI患者肾功能的恢复情况,年龄越大、液体负荷量过重、左室射血分数越小、ICU停留天数越长,肾功能恢复的几率越低。