【摘 要】
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目的:通过盲肠结扎穿孔法（Cecal Ligation Puncture Procedure,CLP）构建小鼠脓毒症模型,观察肾功能、肾组织炎症以及细胞凋亡变化情况,从而探讨GPR55拮抗剂CID16020046是否对脓毒症诱导的急性肾损伤存在保护作用,并进一步探讨其作用机制及细胞信号通路。有望从新的角度为脓毒症及脓毒症诱导的器官损伤的治疗提供新的方法和思路。方法:（1）采集15例脓毒症患者组和1
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目的:通过盲肠结扎穿孔法（Cecal Ligation Puncture Procedure,CLP）构建小鼠脓毒症模型,观察肾功能、肾组织炎症以及细胞凋亡变化情况,从而探讨GPR55拮抗剂CID16020046是否对脓毒症诱导的急性肾损伤存在保护作用,并进一步探讨其作用机制及细胞信号通路。有望从新的角度为脓毒症及脓毒症诱导的器官损伤的治疗提供新的方法和思路。方法:（1）采集15例脓毒症患者组和15例健康对照者组的外周血。检测GPR55在健康人和脓毒症患者外周血中的表达。（2）通过CLP建立脓毒血症小鼠动物模型。实验分为对照组、Sham组、CLP组和CID16020046组,共4个分组（n=36）。CID16020046组于术后立即经腹腔注射CID16020046溶液（20mg/kg）,其余各组腹腔注射等体积生理盐水。（3）建模12h后收集各组小鼠笼中的尿液,采用ELISA法检测尿液中KIM-1和NGAL的水平。建模24h后,采用心脏穿刺法收集全血0.5ml,ELISA法检测Cre和BUN水平以及血清促炎细胞因子（IL-6和IL-1β、TNF-α）水平。（4）建模24h后,收集各组小鼠的肾脏组织,采用Western blotting法检测各组小鼠肾脏组织中GPR55的表达水平。采用Western blotting法检测各组小鼠肾脏组织中促炎细胞因子（IL-6和IL-1β、TNF-α）的水平;运用TUNEL法染色,分析各组小鼠肾脏细胞的凋亡状况;通过Western blotting测定各组小鼠肾脏组织细胞中凋亡相关蛋白（Bax、Bcl-2、cleaved caspase3/caspase3和cleaved caspase9/caspase9）水平表达;采用Western blotting法检测各组小鼠肾脏组织中RhoA、ROCK1、ROCK2蛋白表达水平。（5）应用HE染色在光学显微镜下观察每组肾组织的病理改变;应用PAS染色在光学显微镜下观察每组肾组织是否存在病理改变。结果:（1）RT-PCR结果显示脓毒症患者外周血中GPR55的表达显著高于健康对照组。同时动物实验中CLP组肾脏组织中GPR55的表达显著高于Sham组。（2）HE和PAS染色结果显示CLP组肾脏组织肾小球结构基本正常,肾小管基底膜增厚并上皮细胞肿胀,显著空泡样变致部分肾小管闭塞,局部可见小管刷状缘脱落,间质炎症细胞浸润。CLP组的肾脏损伤程度较Sham组破坏程度明显,而CID1602004组显著降低肾小管病变损伤程度,减轻脓毒症所致的肾脏病理损伤的严重程度。病理评分结果提示CID1602004组肾脏损伤病理评分明显低于CLP组。（3）CID16020046可降低脓毒症小鼠引起的肾脏损伤生物标志物水平:CLP组Cre、BUN、KIM-1和NGAL水平显著高于Sham组;而CID1602046组上述指标均显著降低,表明CID16020046能有效改善脓毒症引起的肾组织损伤（4）CID16020046可减轻脓毒症小鼠引起的血清和肾脏组织炎症指标:与Sham组相比,CLP组小鼠血清中TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高,而CID16020046能有效抑制TNF-α、IL-6和IL-1β水平。Western blotting结果显示CID16020046抑制脓毒症诱导的TNF-α、IL-6和IL-1β表达,表明CID16020046减轻了脓毒症诱导的AKI中的炎症反应。（5）CID16020046可减轻脓毒症小鼠引起的肾脏细胞凋亡:TUNEL法染色提示CID16020046组肾脏组织细胞荧光强度较CLP组弱,CID16020046明显减轻小鼠肾组织的细胞凋亡。与CLP组相比,CID16020046显著促进抗凋亡蛋白Bcl-2表达,同时抑制促凋亡蛋白Bax、cleaved caspase3/caspase3和cleaved caspase9/caspase3的表达。（6）CID16020046通过抑制RhoA/ROCK途径改善脓毒症小鼠引起的肾脏损伤:CLP组RhoA、ROCK1和ROCK2的表达明显高于Sham组,CD16020046显著降低脓毒症诱导的RhoA、ROCK1和ROCK2表达水平,提示CID16020046可能通过抑制RhoA/ROCK通路缓解脓毒症引起的肾损伤。结论:1、CID16020046可减轻小鼠脓毒症诱导的急性肾损伤炎症反应。2、CID16020046可抑制小鼠脓毒症诱导的肾脏细胞凋亡。3、CID16020046可能通过抑制RhoA/ROCK通路缓解脓毒症引起的急性肾损伤。
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